Редкие аутосомно-рецессивные спастические параплегии

Актуальность. Наследственные спастические параплегии (НСП) - одна из наиболее гетерогенных групп наследственных нервных болезней, насчитывающая около 80 клинико-генетических форм (SPG) с хронологической нумерацией. Методы высокопроизводительного экзомного секвенирования (MPS) принципиально расширили возможности выделения новых SPG и практической ДНК-диагностики. В ФГБНУ МГНЦ проводится первое в России комплексное клинико-молекулярное исследование НСП на основе MPS и ряда дополнительных методов ДНК-анализа. Группа верифицированных случаев насчитывает 114 семей с 20 различными формами, включая редкие аутосомно-рецессивные (АР) формы, мало известные генетикам и неврологам. Цель: представить первые российские наблюдения редких АР форм: SPG5, SPG26, SPG35 и SPG39, связанных соответственно с генами CYP7B1, B4GALNT1, FA2H и PNPLA6, участвующими в разных звеньях липидного обмена. Методы. Первичная группа включала около 200 российских семей с предварительным клиническим диагнозом НСП или сходных болезней; основная группа: 114 семей с диагностированной формой SPG; материал статьи: 4 семьи. Использованы методы: клинико-генеалогический, кастомная MPS-панель «параплегии» (64 гена); секвенирование по Сэнгеру; мультиплексная-лигаза зависимая амплификация MLPA (выборочно); полноэкзомное секвенирование WES (выборочно); биоинформатический анализ. Результаты: подгруппа АР SPG включила 22 семьи/12 форм. Представленные 4 формы выявлены в единичных семьях. SPG5: подросток 17 лет в русской семье; начало в 15 лет, умеренный спастический парапарез, легкая сопутствующая атаксия. Генотип CYP7B1: ранее описанные мутации с.334С>T (p.Arg112Ter)/c.1190C>T (p.Pro397Leu) у больного и здоровой сестры 8 лет (доклиническая стадия), родители - гетерозиготные носители. SPG26: мальчик 13 лет в неинбредной русской семье; начало в раннем детстве, медленно прогрессирующий спастический парапарез, дизартрия, когнитивные и поведенческие нарушения, нормальная МРТ. Генотип B4GALNT1: новая мутация c.1514G>C (p.Arg505Pro) в гомозиготном состоянии у больного, в гетерозиготном - у родителей. Случай SPG26 - 14-й описанный в мире, гомозиготность по мутации, вызывающей очень редкую форму SPG, в неинбредной русской семье необычна. SPG35: мальчик 5 лет в этнически смешанной семье (мать русская, отец татарско-бурятского происхождения) из Сибири; начало в 4 года, быстро прогрессирующий спастический парапарез без других симптомов, нормальная МРТ. Генотип FA2H: ранее описанная мутация с.805С>T (p.Arg269Cys) и новая мутация c.106C>T (p.Leu36Phe). SPG39: мальчик 10 лет в русско-татарской семье; начало в 5 лет, умеренный спастический парапарез без других симптомов. Генотип PNPLA6: описанная ранее интронная мутация с.199-2A>T / новая мутация c.2033G>A (p.Gly678Asp), родители - гетерозиготные носители. Выводы. НСП у российских больных представлены широким спектром клинико-генетических форм, включая редкие АР SPG в неинбредных русских и в этнически смешанных семьях. Cлучаи SPG5, SPG26, SPG35 и SPG39 - первые российские описания. Из найденных в 4 генах 7 мутаций три ранее не описаны. MPS - метод выбора ДНК-диагностики болезней с выраженной генетической гетерогенностью, таких, как НСП.

спастические параплегии типов 5, гены CYP7B1, панельное экзомное секвенирование, SPG types 5, genes CYP7B1, panel exome sequencing, гены B4GALNT1, гены FA2H, гены PNPLA6, спастические параплегии типов26, спастические параплегии типов35, спастические параплегии типов39, мутации, фенотипы, SPG types 5, SPG types26, SPG types35, SPG types39, genes B4GALNT1, genes FA2H, genes PNPLA6, mutations, phenotypes