Наследственный рак яичников: вклад изменений генов-кандидатов в патогенез заболевания

Значительное количество злокачественных новообразований яичников являются наследственными (до 30% всех новообразований возникают в результате высокой генетической предрасположенности). Известно, по меньшей мере, 16 генов-кандидатов наследственного рака яичников (РЯ), а с внедрением и широким применением полногеномного секвенирования растет число генов и генетических вариантов, потенциально вовлеченных в патогенез семейных форм заболевания, хотя вклад этих генов в развитие наследственного РЯ еще предстоит доказать. Обнаружение специфических мутаций в ряде генов-кандидатов РЯ у здоровых женщин может оправдать не только более интенсивные и персонализированные программы наблюдения пациенток из групп риска, химиопрофилактики и/или профилактических операций, но и может дать фундаментальные знания о патогенезе развития опухолей. В статье описаны особенности клинического течения наследственного РЯ, обусловленного мутациями в ключевых генах кандидатах (BRCA1, BRCA2, TP53, BARD1, CHEK2, RAD51, PALB2). Описаны основные типы мутаций при BRCA-ассоциированном РЯ, возрастные особенности и показатели выживаемости. Показано, что большая часть (примерно 65-85%) наследственных опухолей яичников приходится на герминальные мутации в генах BRCA1 и BRCA2. Считается, что мутации в данных генах приводят прежде всего к онкогинекологическим заболеваниям в эстрогенчувствительных органах-мишенях, однако по некоторым данным имеется также вероятность возникновения рака желудка, толстой кишки, эндометрия, поджелудочной железы, меланомы кожи, опухолей мочевого пузыря, головы и шеи. Приблизительно 6% наследственного РЯ приходится на герминальные мутации в генах BARD1, BRIP1, CHEK, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, RAD50, RAD51C и TP53, белковые продукты которых участвуют в восстановлении гомологичной рекомбинации. Мутации в средне- и низкопенетрантных генах в отдельности обуславливают минимальный риск, но благодаря мультипликативным и/или кумулятивным эффектам могут приводить к относительно высокому риску для носителей. В статье подробно описан онкогенез РЯ, обусловленного мутациями в генах MMR (синдром Линча), которые являются второй по значимости причиной наследственного РЯ и составляют от 2% до 15% всех случаев заболевания. Описаны также другие белки, кодируемые генами RAD51, RAD50, ATM, MRE11 и PALB2, которые взаимодействуют с продуктами генов BRCA1/2 в механизме гомологичной рекомбинационной репарации.

наследственный рак яичников, мутации BRCA1/BRCA2, синдром Линча, анемия Фанкони, ТР53, hereditary ovarian cancer, BRCA1/BRCA2 mutations, Lynch syndrome, Fanconi anemia, ТР53