Гомозиготная мутация p. Arg375X как причина муколипидоза II альфа/бета: анализ двух клинических случаев

Введение. Муколипидоз II альфа/бета (МЛ IIА/В) - редкое аутосомно-рецессивное заболевание из группы лизосомных болезней накопления. Это медленно прогрессирующая мультисистемная патология, которая проявляется с рождения и приводит к гибели пациентов в раннем детском возрасте. В статье представлены два собственных наблюдения муколипидоза II альфа/бета, обусловленного гомозиготной мутацией p. Arg375X в гене GNPTAB. Пациенты и методы. Пациент 1 впервые осмотрен врачом-генетиком в возрасте 9 дней. На основании фенотипических признаков и результатов лабораторного обследования ему установлен диагноз МЛ II. В возрасте 3 лет 4 месяцев мальчик существенно отстает в физическом и психомоторном развитии, ежемесячно болеет острыми респираторными заболеваниями. Определяются сухость кожи, гипертрихоз спины, плеч, шеи, черепно-лицевые дисморфии, короткая шея, грудная клетка бочкообразной формы, утолщение лучезапястных и голеностопных суставов наподобие «рахитических браслетов», ограничение подвижности крупных суставов, широкие кисти, ограничение разгибания межфаланговых суставов, диастаз прямых мышц живота, двусторонняя пахово-мошоночная грыжа, нарушение функций аортального и митрального клапанов, частичная атрофия зрительных нервов. Пациент 2 впервые был осмотрен генетиком в возрасте 9 месяцев в связи с задержкой роста и психомоторного развития. Диагноз МЛ II был установлен спустя год при повторной консультации. В 1 год и 10 месяцев у мальчика отмечены отставание в физическом и психо-моторном развитии, грубые черты лица, короткая шея, короткая грудная клетка, тораколюмбальный кифоз, ограничение подвижности в крупных суставах, широкие кисти и стопы, брахидактилия и камптодактилия, расширение устья аорты, нарушение функции клапанов аорты, недостаточность митрального клапана с признаками объемной перегрузки левого предсердия; дисплазия полости левого желудочка, снижение сократительной способности миокарда. Ребенок часто болел респираторными инфекциями, которые дважды сопровождались легочно-сердечной декомпенсацией и отеком легких. Продолжительность жизни пациента составила 3 года и 2 месяца. Молекулярно-генетические исследования для поиска мутаций в гене GNPTAB были выполнены пациенту 1 и его родителям, а также родителям и здоровым сибсам пациента 2. Анализ нуклеотидной последовательности гена GNPTAB проведен методом прямого секвенирования на автоматическом анализаторе ABI 3500. Результаты и обсуждение. Пациент 1 оказался гомозиготным носителем мутации p.Arg375Х в десятом экзоне гена GNPTAB, у его родителей этот аллель выявлен в гетерозиготном состоянии. Родители пациента 2 оказались гетерозиготными носителями мутации p.Arg375Х. Таким образом, мальчик, очевидно, был гомозиготным носителем этой мутации. Родной брат пробанда 2 не унаследовал мутацию p.Arg375Х, у сестры эта мутация была обнаружена в гетерозиготном состоянии. Несмотря на одинаковый генотип очевидны существенные различия в течении заболевания у описываемых пациентов: у пробанда 1 заболевание манифестировало с рождения выраженными дизморфиями и скелетными деформациями, однако первые признаки поражения клапанов сердца были выявлены только в возрасте трех лет четырех месяцев. Тяжесть состояния пациента 2, напротив, была обусловлена нарастающей сердечной недостаточностью вследствие раннего поражения клапанного аппарата сердца, которая и привела к смерти ребенка. Заключение. МЛ IIА/В - тяжелое прогрессирующее заболевание, для которого характерна вариабельность клинических проявлений и течения патологического процесса даже у пациентов с одинаковым генотипом. Продолжительность жизни при МЛ IIА/В определяется степенью поражения сердечно сосудистой системы. Ни возраст появления первых признаков заболевания, ни тяжесть костной патологии не являются предикторами скорости прогрессирования заболевания и продолжительности жизни у пациентов с МЛ IIА/В.

муколипидоз II альфа/бета, GNPTAB, лизосомные болезни, mucolipidoses II II alpha/beta, GNPTAB, lysosomal storage disorders