Неслучайное распределение кариотипов эмбрионов у женщин с привычным невынашиванием беременности

Привычное невынашивание беременности (ПНБ) - это потеря двух и более беременностей подряд, затрагивающая до 5% супружеских пар в популяции. Средняя частота хромосомных аномалий у спонтанных абортусов человека составляет около 50%, и если считать возникновение хромосомных аномалий случайным событием, то, независимо от кариотипа первого выкидыша, последующий в половине случаев должен быть цитогенетически нормальным. Целью данной работы было определить, существует ли закономерная повторяемость хромосомной конституции у спонтанных абортусов от одной супружеской пары. Прокариотипировано 108 случаев повторной гибели эмбриона в 51 семье. Кариотип абортусов был получен с использованием комбинации нескольких методов: стандартного цитогенетического анализа, сравнительной геномной гибридизации (CGH), флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) и сравнительной геномной гибридизации на микрочипах (aCGH) (73, 29, 3 и 3 образца соответственно). Среди обследованных женщин 35% (18/51) были здоровы, а 59% (30/51) имели заболевания женской половой сферы, ассоциированные с ПНБ. Отношение шансов (OR) потери второго эмбриона с таким же кариотипом (нормальным или аномальным), как и у первого абортуса, составило 6,98 (95% CI: 2,04-23,88; p = 0,0013). У 19 женщин из 51 (37%) все погибшие зародыши были с нормальным кариотипом, причем у 7 из этих женщин не было выявлено патологии, обусловливающей невынашивание беременности. Оба выкидыша с аномалиями кариотипа имели 35% (18/51) женщин, из них у 6 женщин аномалии эмбрионов представляли собой повторные трисомии по различным хромосомам (гетеротрисомии), еще в одной семье оба абортуса имели трисомию 16. Одиннадцать случаев повторной гибели эмбрионов оказались сочетанием различных типов аномалий. Средний возраст женщин с двумя трисомными выкидышами оказался выше, чем у женщин с двумя выкидышами с различными типами аномалий (33,1 ± 3,45 и 28,7 ± 5,78 года соответственно, p = 0,025). Вероятность того, что последующий абортус будет иметь такой же кариотип (нормальный или аномальный), что и предыдущий, повышена. Повторные выкидыши с нормальным кариотипом могут быть обусловлены наличием у женщин этиологических факторов невынашивания, не диагностируемых стандартными методами обследования. Некоторые пациентки с повторными трисомиями абортусов, возможно, имеют более высокий риск хромосомного нерасхождения, чем другие женщины в том же возрасте. Сочетание у абортусов от одной женщины аберраций различных типов скорее всего случайно: маловероятно, чтобы наличие конкретного типа аномалии могло быть связано с повышенным риском возникновения другого типа аномалий, так как их формирование обусловлено различными механизмами.

невынашивание беременности, абортусы, цитогенетика, recurrent pregnancy losses, spontaneous abortions, cytogenetics

1. Никитина ТВ, Лебедев ИН. Цитогенетика привычного невынашивания беременности. Генетика. 2014;50(5): 501-514.

2. Лебедев ИН, Никитина ТВ. Цитогенетика нарушений эмбрионального развития человека (Наследственность и здоровье): учебно-методическое пособие - Томск: Изд-во «Печатная мануфактура», 2013. - 124 с.

3. van den Berg MM, van Maarle MC, van Wely M, et al. Genetics of early miscarriage. Biochim Biophys Acta. 2012;1822:1951-1959.

4. Hassold T.J. A cytogenetic study of repeated spontaneous abortions. Am. J. Hum. Genet. 1980;32:723 -730.

5. Warburton D, Kline J, Stein Z, et al. Does the karyotype of a spontaneous abortion predict the karyotype of a subsequent abortion? - Evidence from 273 women with two karyotyped spontaneous abortions. Am. J. Hum. Genet. 1987;41:465-483.

6. Stephenson MD, Awartani KA, Robinson WP. Cytogenetic analysis of miscarriages from couples with recurrent miscarriage: a case-control study. Hum. Reprod. 2002;17: 446-451.

7. Ogasawara M, Aoki K, Okada S, Suzomori K. Embryonic karyotype of abortuses in relation to the number of previous miscarriages. Fertil. Steril. 2000;73:300-304.

8. Sullivan AE, Silver RM, LaCoursiere DY, et al. Recurrent fetal aneuploidy and recurrent miscarriage. Obstet. Gynecol. 2004;104:784-788.

9. Skrzypczak J, Kwinecka-Dmitriew B, Zakrzewska M, Latos-Bielenska A. Do chromosomal abnormalities reappear in subsequent pregnancies and how often? Ginekol Pol. 2010;81(9):681-686.

10. Nikitina TV, Sazhenova EA, Tolmacheva EN, et al. Comparative cytogenetic analysis of spontaneous abortions in recurrent and sporadic pregnancy losses. Biomed Hub. 2016.1.:446099 (DOI: 10.1159/000446099)

11. Robinson W, McFadden DE, Stephenson MD. The origin of abnormalities in recurrent aneuploidy/polyploidy. Am. J. Hum. Genet. 2001;69:1245-1254.

12. Filges I, Manokhina I, Penaherrera MS, et al. Recurrent triploidy due to a failure to complete maternal meiosis II: whole exome sequencing reveals candidate variants. Molecular Human Reproduction. 2015;21(4):339-346.

13. Lebedev I. Mosaic aneuploidy in early fetal losses. Cytogenet Genome Res. 2011;133:169-183.

14. Enciso M, Sarasa J, Xanthopoulou L, et al. Polymorphisms in the MTHFR gene influence embryo viability and the incidence of aneuploidy. Hum Genet. 2016;135:555-568.

15. Sazegary A, Kalantar SM, Pashaiefar H, et al. The T657C polymorphism on the SYCP3 gene is associated with recurrent pregnancy loss. J Assist Reprod Genet. 2014 Oct;31(10):1377-1381.

16. McCoy RC, Demko Z, Ryan A, et al. Common variants spanning PLK4 are associated with mitotic-origin aneuploidy in human embryos. Human genetics. 2015;348(6231):235-238.

17. Delhanty JD, Harper JC, Ao A, et al. Multicolour FISH detects frequent chromosomal mosaicism and chaotic division in normal preimplantation embryos from fertile patients. Hum Genet. 1997;99(6):755-760.

18. Zhang Q, Li G, Zhang L, Sun X, et al. Maternal common variant rs2305957 spanning PLK4 is associated with blastocyst formation and early recurrent miscarriage. Fertil Steril. 2017 Apr;107(4):1034-1040.e5. doi: 10.1016/j.fertnstert.2017.01.006.

19. Warburton D, Dallaire L, Thangavelu M, et al. Trisomy recurrence: a reconsideration based on North American data. Am. J. Hum. Genet. 2004;75:376-385.

20. de Souza E, Halliday J, Chan A, et al. Recurrence risks for trisomies 13, 18, and 21. Am J Med Genet A 2009;149A: 2716-2722.