Выявление генетической предрасположенности к латентному течению туберкулезной инфекции

Туберкулез является значимой медико-социальной проблемой в связи с широкой распространенностью, высокой степенью инвалидизации и смертности населения. После инфицирования M. tuberculosis у подавляющего большинства развивается латентная туберкулезная инфекция (ЛТБИ), адекватно оценить истинную распространенность которой (по оценкам ВОЗ - это около 30% населения) практически невозможно, поскольку диагностику данного состояния проводят лишь у детей и ВИЧ-инфицированных. Целью настоящего исследования был поиск генетических маркеров, ассоциированных с ЛТБИ. У 70 пациентов с ЛТБИ и 445 индивидов из контрольной выборки изучено 62 однонуклеотидных полиморфизма (SNPs). Ассоциации с ЛТБИ выявлены для трех маркеров: rs2505675 (p_perm = 0,020), rs958617 (p_perm = 0,019), rs6676375 (p_perm = 0,021). С использованием MB-MDR выявлены информативные для оценки риска развития ЛТБИ межлокусные комбинации генотипов, характеризующие возможные межгенные (эпистатические) взаимодействия. Получено 4 двухлокусных (p<0,01) и 5 трехлокусных статистически значимых моделей (p<0,001), включающих 14 SNPs. Детальное рассмотрение полученных моделей позволило для каждой межлокусной комбинации получить от одного до трех сочетаний генотипов, предрасполагающих к развитию ЛТБИ, значения OR для которых составляют от 1,97 до 15,66. Полученные результаты указывают на выраженную роль эпистатических взаимодействий генов при ЛТБИ.

латентная туберкулезная инфекция, SNP, генетическая предрасположенность, latent tuberculosis infection, SNP, genetic predisposition

1. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению латентной туберкулезной инфекции у детей // под редакцией профессора Аксеновой ВА. 2013. 10 с.

2. Руководство по ведению пациентов с латентной туберкулезной инфекцией. ВОЗ. 2015. 40 с.

3. Lobue P, Menzies D Treatment of latent tuberculosis infection: an update. Respirology 2010;(15):603-622.

4. Зорина ММ, Филимонов ПН, Фелькер ИГ, Мальцев АВ Оценка распространенности латентной туберкулезной инфекции у сотрудников противотуберкулезного учреждения Туберкулез и болезни легких. 2014;(5):66-68.

5. Истомина ЕВ Диагностика латентной туберкулезной инфекции у сотрудников противотуберкулезного учреждения. Медицинский альянс. 2015;(2):47-55

6. Слащева ДМ, Брынза НС, Решетникова ЮС Обоснование актуальности изучения течения латентной туберкулезной инфекции у детского населения Тюменской области. Университетская медицина Урала. 2016;(3):38-40.

7. Mahachie JJM, Van Lishout F, Van Steen K Model-Based Multifactor Dimensionality Reduction to detect epistasis for quantitative traits in the presence of error-free and noisy data. Eur J Hum Genet. 2011;19(6):696-703. doi: 10.1038/ejhg.2011.17.

8. Chimusa ER, Zaitlen N, Daya M et al. Genome-wide association study of ancestry-specific TB risk in the South African Coloured population. Hum Mol Genet. 2014;23(3):796-809. doi: 10.1093/hmg/ddt462

9. Barlow GM, Chen X-N, Shi ZY et al. Down syndrome congenital heart disease: a narrowed region and a candidate gene. Genet. Med. 2001;(3):91-101.

10. Curtis J, Luo Y, Zenner HL et al. Susceptibility to tuberculosis is associated with variants in the ASAP1 gene encoding a regulator of dendritic cell migration. Nat Genet. 2015;47(5):523-527. doi:10.1038/ng.3248

11. Вшивкова ОС, Мелешко АН Роль транскрипционного фактора Ikaros в нормальном гемопоэзе и лейкозогенезе: биологические и клинические аспекты. Успехи молекулярной онкологии. 2015;2(1):013-026. doi:10.17650/2313-805X.2015.2.1.013-026

12. Fernandez-Sanchez V, Pelayo R, Flores-Guzman P et al. In vitro effects of stromal cells expressing different levels of Jagged-1 and Delta-1 on the growth of primitive and intermediate CD34(+) cell subsets from human cord blood. Blood Cells Mol Dis. 2011;47(4):205-213. doi: 10.1016/j.bcmd.2011.08.003.

13. Holmes M, Turner J, Fox A et al. hFOG-2, a novel zinc finger protein, binds the co-repressor mCtBP2 and modulates GATA-mediated activation. J. Biol. Chem. 1999;(274):23491-23498.

14. Takeda K, Kaisho T, Akira S Toll-Like receptors. Annu. Rev. Immunol. 2003;21:335-76. doi: 10.1146/annurev.immunol.21.120601.141126

15. Mira MT, Alcais A, Van Thuc N et al. Susceptibility to leprosy is associated with PARK2 and PACRG. Nature. 2004;427:636-640. doi:10.1038/nature02326