medgenМедицинская генетикаMedical Genetics2073-7998Publishing House «Genius Media» LLC10.25557/2073-7998.2018.01.27-31medgen-379Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHВыявление генетической предрасположенности к латентному течению туберкулезной инфекцииIdentification of genetic predisposition to latent tuberculosis infectionБабушкинаН. П.BabushkinaN. P.nad.babushkina@medgenetics.ruБрагинаЕ. Ю.BraginaE. Yu.noemail@neicon.ruГараеваА. Ф.GaraevaA. F.noemail@neicon.ruГончароваИ. А.GoncharovaI. A.noemail@neicon.ruЦитриковД. Ю.TcitrikovD. Yu.noemail@neicon.ruГомбоеваД. Е.GomboevaD. E.noemail@neicon.ruРудкоА. А.RudkoA. A.noemail@neicon.ruФрейдинМ. Б.FreidinM. B.noemail@neicon.ruФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук»РоссияResearch Institute of Medical Genetics, Tomsk National Research Institute of Medical GeneticsRussian Federation2018260320181712731Copyright © Бабушкина Н.П., Брагина Е.Ю., Гараева А.Ф., Гончарова И.А., Цитриков Д.Ю., Гомбоева Д.Е., Рудко А.А., Фрейдин М.Б., 20182018Бабушкина Н.П., Брагина Е.Ю., Гараева А.Ф., Гончарова И.А., Цитриков Д.Ю., Гомбоева Д.Е., Рудко А.А., Фрейдин М.Б.Babushkina N.P., Bragina E.Y., Garaeva A.F., Goncharova I.A., Tcitrikov D.Y., Gomboeva D.E., Rudko A.A., Freidin M.B.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/379

Туберкулез является значимой медико-социальной проблемой в связи с широкой распространенностью, высокой степенью инвалидизации и смертности населения. После инфицирования M. tuberculosis у подавляющего большинства развивается латентная туберкулезная инфекция (ЛТБИ), адекватно оценить истинную распространенность которой (по оценкам ВОЗ - это около 30% населения) практически невозможно, поскольку диагностику данного состояния проводят лишь у детей и ВИЧ-инфицированных. Целью настоящего исследования был поиск генетических маркеров, ассоциированных с ЛТБИ. У 70 пациентов с ЛТБИ и 445 индивидов из контрольной выборки изучено 62 однонуклеотидных полиморфизма (SNPs). Ассоциации с ЛТБИ выявлены для трех маркеров: rs2505675 (pperm = 0,020), rs958617 (pperm = 0,019), rs6676375 (pperm = 0,021). С использованием MB-MDR выявлены информативные для оценки риска развития ЛТБИ межлокусные комбинации генотипов, характеризующие возможные межгенные (эпистатические) взаимодействия. Получено 4 двухлокусных (p<0,01) и 5 трехлокусных статистически значимых моделей (p<0,001), включающих 14 SNPs. Детальное рассмотрение полученных моделей позволило для каждой межлокусной комбинации получить от одного до трех сочетаний генотипов, предрасполагающих к развитию ЛТБИ, значения OR для которых составляют от 1,97 до 15,66. Полученные результаты указывают на выраженную роль эпистатических взаимодействий генов при ЛТБИ.

Tuberculosis is a significant medical and social problem due to the high prevalence, high degree of disability and mortality. Latent tuberculosis infection (LTBI) develops in the majority of cases after infection of M. tuberculosis . It is almost impossible to estimate exactly the prevalence LTBI (according to WHO - it is about 30% of population), because this condition diagnoses only in children and HIV-infected people. The aim of our study was to determine the genes associated with LTBI. 62 SNPs were analyzed in 70 LTBI patients and 445 healthy donors. Associations with LTBI were identified for three markers: rs2505675 (pperm = 0.020), rs958617 (pperm = 0.019), rs6676375 (pperm = 0.021). Interlocus combinations of genotypes characterizing possible intergenic (epistatic) interactions were revealed for the risk assessment of LTBI by MB-MDR. Four two-locus statistically significant models (p <0.01) and 5 - three-locus models (p<0.001) were obtained including 14 SNPs. Detailed consideration of obtained models allowed for each inter locus combination to get from one to three combinations of genotypes predisposing to the development of LTBI, the OR values for which are from 1.97 to 15.66. Our results indicate that epistatic interactions might play an important role in LTBI.

латентная туберкулезная инфекцияSNPгенетическая предрасположенностьlatent tuberculosis infectionSNPgenetic predispositionReferencesФедеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению латентной туберкулезной инфекции у детей // под редакцией профессора Аксеновой ВА. 2013. 10 с.Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению латентной туберкулезной инфекции у детей // под редакцией профессора Аксеновой ВА. 2013. 10 с.Руководство по ведению пациентов с латентной туберкулезной инфекцией. ВОЗ. 2015. 40 с.Руководство по ведению пациентов с латентной туберкулезной инфекцией. ВОЗ. 2015. 40 с.Lobue P, Menzies D Treatment of latent tuberculosis infection: an update. Respirology 2010;(15):603-622.Lobue P, Menzies D Treatment of latent tuberculosis infection: an update. Respirology 2010;(15):603-622.Зорина ММ, Филимонов ПН, Фелькер ИГ, Мальцев АВ Оценка распространенности латентной туберкулезной инфекции у сотрудников противотуберкулезного учреждения Туберкулез и болезни легких. 2014;(5):66-68.Зорина ММ, Филимонов ПН, Фелькер ИГ, Мальцев АВ Оценка распространенности латентной туберкулезной инфекции у сотрудников противотуберкулезного учреждения Туберкулез и болезни легких. 2014;(5):66-68.Истомина ЕВ Диагностика латентной туберкулезной инфекции у сотрудников противотуберкулезного учреждения. Медицинский альянс. 2015;(2):47-55Истомина ЕВ Диагностика латентной туберкулезной инфекции у сотрудников противотуберкулезного учреждения. Медицинский альянс. 2015;(2):47-55Слащева ДМ, Брынза НС, Решетникова ЮС Обоснование актуальности изучения течения латентной туберкулезной инфекции у детского населения Тюменской области. Университетская медицина Урала. 2016;(3):38-40.Слащева ДМ, Брынза НС, Решетникова ЮС Обоснование актуальности изучения течения латентной туберкулезной инфекции у детского населения Тюменской области. Университетская медицина Урала. 2016;(3):38-40.Mahachie JJM, Van Lishout F, Van Steen K Model-Based Multifactor Dimensionality Reduction to detect epistasis for quantitative traits in the presence of error-free and noisy data. Eur J Hum Genet. 2011;19(6):696-703. doi: 10.1038/ejhg.2011.17.Mahachie JJM, Van Lishout F, Van Steen K Model-Based Multifactor Dimensionality Reduction to detect epistasis for quantitative traits in the presence of error-free and noisy data. Eur J Hum Genet. 2011;19(6):696-703. doi: 10.1038/ejhg.2011.17.Chimusa ER, Zaitlen N, Daya M et al. Genome-wide association study of ancestry-specific TB risk in the South African Coloured population. Hum Mol Genet. 2014;23(3):796-809. doi: 10.1093/hmg/ddt462Chimusa ER, Zaitlen N, Daya M et al. Genome-wide association study of ancestry-specific TB risk in the South African Coloured population. Hum Mol Genet. 2014;23(3):796-809. doi: 10.1093/hmg/ddt462Barlow GM, Chen X-N, Shi ZY et al. Down syndrome congenital heart disease: a narrowed region and a candidate gene. Genet. Med. 2001;(3):91-101.Barlow GM, Chen X-N, Shi ZY et al. Down syndrome congenital heart disease: a narrowed region and a candidate gene. Genet. Med. 2001;(3):91-101.Curtis J, Luo Y, Zenner HL et al. Susceptibility to tuberculosis is associated with variants in the ASAP1 gene encoding a regulator of dendritic cell migration. Nat Genet. 2015;47(5):523-527. doi:10.1038/ng.3248Curtis J, Luo Y, Zenner HL et al. Susceptibility to tuberculosis is associated with variants in the ASAP1 gene encoding a regulator of dendritic cell migration. Nat Genet. 2015;47(5):523-527. doi:10.1038/ng.3248Вшивкова ОС, Мелешко АН Роль транскрипционного фактора Ikaros в нормальном гемопоэзе и лейкозогенезе: биологические и клинические аспекты. Успехи молекулярной онкологии. 2015;2(1):013-026. doi:10.17650/2313-805X.2015.2.1.013-026Вшивкова ОС, Мелешко АН Роль транскрипционного фактора Ikaros в нормальном гемопоэзе и лейкозогенезе: биологические и клинические аспекты. Успехи молекулярной онкологии. 2015;2(1):013-026. doi:10.17650/2313-805X.2015.2.1.013-026Fernandez-Sanchez V, Pelayo R, Flores-Guzman P et al. In vitro effects of stromal cells expressing different levels of Jagged-1 and Delta-1 on the growth of primitive and intermediate CD34(+) cell subsets from human cord blood. Blood Cells Mol Dis. 2011;47(4):205-213. doi: 10.1016/j.bcmd.2011.08.003.Fernandez-Sanchez V, Pelayo R, Flores-Guzman P et al. In vitro effects of stromal cells expressing different levels of Jagged-1 and Delta-1 on the growth of primitive and intermediate CD34(+) cell subsets from human cord blood. Blood Cells Mol Dis. 2011;47(4):205-213. doi: 10.1016/j.bcmd.2011.08.003.Holmes M, Turner J, Fox A et al. hFOG-2, a novel zinc finger protein, binds the co-repressor mCtBP2 and modulates GATA-mediated activation. J. Biol. Chem. 1999;(274):23491-23498.Holmes M, Turner J, Fox A et al. hFOG-2, a novel zinc finger protein, binds the co-repressor mCtBP2 and modulates GATA-mediated activation. J. Biol. Chem. 1999;(274):23491-23498.Takeda K, Kaisho T, Akira S Toll-Like receptors. Annu. Rev. Immunol. 2003;21:335-76. doi: 10.1146/annurev.immunol.21.120601.141126Takeda K, Kaisho T, Akira S Toll-Like receptors. Annu. Rev. Immunol. 2003;21:335-76. doi: 10.1146/annurev.immunol.21.120601.141126Mira MT, Alcais A, Van Thuc N et al. Susceptibility to leprosy is associated with PARK2 and PACRG. Nature. 2004;427:636-640. doi:10.1038/nature02326Mira MT, Alcais A, Van Thuc N et al. Susceptibility to leprosy is associated with PARK2 and PACRG. Nature. 2004;427:636-640. doi:10.1038/nature02326

The authors declare that there are no conflicts of interest present.