Опыт применения медицинской технологии диагностики врожденной аниридии в ФГБНУ «МГНЦ»

Врожденная наследственная несиндромальная аниридия (ВА) - моногенный врожденный порок развития органа зрения с аутосомно-доминантным типом наследования, встречающийся в популяции с частотой 1:45 000-100 000 населения. ВА характеризуется врожденным отсутствием радужной оболочки глаза или врожденной гипоплазией большей ее части. ВА может быть: несиндромальной, которая, однако, часто затрагивает все структуры глаза (75 % случаев) и синдромальной (20%, включая WAGR синдром). Часть форм ВА, как изолированной, так и синдромальной, обусловлена гетерозиготными мутациями в гене PAX6 и хромосомными перестройками, вовлекающими регион 11p13. Делеции в том же регионе, но с вовлечением, помимо гена PAX6, еще и гена WT1 приводят к синдрому WAGR. В исследование включены 110 пациентов с предположительным диагнозом изолированная врожденная аниридия из 84 неродственных семей и 7 пациентов из 7 неродственных семей - с диагнозом синдром WAGR . Применяемая комплексная подтверждающая и дифференциальная ДНК-диагностика ВА и синдрома WAGR состоит из двух основных последовательных этапов: MLPA анализа (с подтверждением обнаруженных делеций с помощью анализа потери гетерозиготности или FISH) и секвенирования по Сэнгеру. Эффективность применения MLPA-анализа в качестве первоначального метода диагностики составляет 33% (30/91). Эффективность применения секвенирования в качестве единственного метода диагностики ВА вне предлагаемой комплексной технологии в выборке российских больных составила бы 63,7% (58/91). В результате использования предлагаемой технологии диагноз подтвержден у 107 пациентов (81 пробанда) с несиндромальной ВА и 7 пациентов с синдромом WAGR, определены частые в выборке пациентов из России PAX6 мутации. Эффективность применения двух последовательных этапов комплексной технологии подтверждающей и дифференциальной диагностики ВА в выборке пациентов из России составила 96,7% (88/91).

врожденная аниридия, синдром WAGR, PAX6, MLPA, 11p13, внутригенные мутации, крупные хромосомные делеции, congenital aniridia, WAGR syndrome, PAX6, MLPA, 11p13, intragenic mutations, large chromosome deletions

1. Hingorani, M., I. Hanson, and V. van Heyningen, Aniridia. Eur J Hum Genet, 2012. 20(10): p. 1011-7.

2. Васильева, Т.А., и др., Дифференциальная диагностика наследственных форм врожденной аниридии с позиций современной генетики. Вестник РАМН, 2017. 72. - в печати.

3. Kаsmann-Kellner, B., B. Seitz, Aniridia syndrome: clinical findings, problematic courses and suggestions for optimization of care («aniridia guide»). Ophthalmologe, 2014. 111(12): p. 1145-56.

4. Robinson, D.O., et al., Genetic analysis of chromosome 11p13 and the PAX6 gene in a series of 125 cases referred with aniridia. Am J Med Genet A, 2008. 146A(5): p. 558-69.

5. Crolla, J.A. and V. van Heyningen, Frequent chromosome aberrations revealed by molecular cytogenetic studies in patients with aniridia. Am J Hum Genet, 2002. 71(5): p. 1138-49.

6. Chen, P., et al., Mutation analysis of paired box 6 gene in inherited aniridia in northern China. Mol Vis, 2013. 19: p. 1169-77.

7. Grоnskov, K., et al., Population-based risk estimates of Wilms tumor in sporadic aniridia. A comprehensive mutation screening procedure of PAX6 identifies 80% of mutations in aniridia. Hum Genet, 2001. 109(1): p. 11-8.

8. Kokotas, H. and M.B. Petersen, Clinical and molecular aspects of aniridia. Clin Genet, 2010. 77(5): p. 409-20.

9. Ito, Y.A., et al., Severe molecular defects of a novel FOXC1 W152G mutation result in aniridia. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2009. 50(8): p. 3573-9.

10. Sadagopan, K.A., et al., Anirdia-like phenotype caused by 6p25 dosage aberrations. Am J Med Genet A, 2015. 167A(3): p. 524-8.

11. Reis, L.M. and E.V. Semina, Genetics of anterior segment dysgenesis disorders. Curr Opin Ophthalmol, 2011. 22(5): p. 314-24.

12. Redeker, E.J., et al., Multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) enhances the molecular diagnosis of aniridia and related disorders. Mol Vis, 2008. 14: p. 836-40.

13. Wawrocka, A., et al., 11p13 deletions can be more frequent than the PAX6 gene point mutations in Polish patients with aniridia. J Appl Genet, 2013. 54(3): p. 345-51.

14. Vasilyeva, T.A., et al., Molecular Analysis of Patients with Aniridia in Russian Federation Broadens the Spectrum of PAX6 Mutations. Clin Genet, 2017. 10.1111/cge.13019.

15. Васильева, Т.А., и др., Изучение генетических основ и разработка протоколов для диагностики наследственных заболеваний органа зрения на примере врожденной аниридии. Медицинская генетика, 2016. 15(6): с. 37-43.

16. Lek, M., et al., Analysis of protein-coding genetic variation in 60,706 humans. Nature, 2016. 536(7616): p. 285-91.