Болезнь Вильсона-Коновалова в педиатрической практике: молекулярно-генетические особенности, взаимосвязи генотипа и фенотипа

Цель: определение спектра и относительных частот патогенных вариантов гена ATP7B, изучение взаимосвязей между генотипом и фенотипом заболевания у российских детей с болезнью Вильсона-Коновалова (БВК).
Методы. Включено 100 детей (3–17 лет) с генетически верифицированным диагнозом БВК, наблюдавшихся в период 2012–2023 гг., которым было проведено комплексное обследование: определены уровень церулоплазмина в крови и суточная экскреция меди с мочой, проведены магнитно-резонансная томография головного мозга, офтальмологический осмотр с использованием щелевой лампы, непрямая фиброэластометрия (оценка степени фиброза проводилась по шкале METAVIR). Поиск каузальных вариантов гена ATP7B выполняли методами ПЦР в режиме реального времени, секвенирования по Сэнгеру, высокопроизводительного секвенирования (ВПС).
Результаты. Обнаружен 51 патогенный вариант гена ATP7B, из них 14 не описанных ранее. Наиболее распространенными были варианты c.3207C>A, выявленный на 45,5% аллелей, с.3402del - 6,5%, c.3190G>A - 6%, с.2304insC - 5,5%. Мажорный вариант c.3207C>A ассоциирован с поздней манифестацией и легким поражением печени, тогда как варианты, приводящие к преждевременной терминации трансляции, ассоциированы с ранним дебютом, тяжелым поражением печени и более низким уровнем церулоплазмина (p<0,001). Диагностическая эффективность стандартной ПЦР-панели, оцениваемая по выявлению двух патогенных вариантов, составила лишь 39%, тогда как ВПС позволило идентифицировать биаллельные варианты у 99% пациентов.
Заключение. В российской когорте детей с БВК выявлен уникальный спектр вариантов гена ATP7B с выраженной генетической гетерогенностью. Установленные взаимосвязи между генотипом и возрастом манифестации БВК, степенью поражения печени и уровнем церулоплазмина открывают перспективы для прогнозирования течения заболевания и совершенствования алгоритмов диагностики.

1. EASL-ERN Clinical Practice Guidelines on Wilson’s disease. J Hepatol. 2025; 22:S0168-8278(24)02706-5. DOI: 10.1016/j.jhep.2024.11.007

2. Ovchinnikova E.V., Garbuz M.M., Ovchinnikova A.A. et al. Epidemiology of Wilson’s Disease and Pathogenic Variants of the ATP7B Gene Leading to Diversified Protein Disfunctions. Int. J. Mol. Sci. 2024; 25: 2402. DOI: 10.3390/ ijms25042402

3. Клинические рекомендации «Нарушение обмена меди (болезнь Вильсона)» 2024. Доступно по: https://static.edu.rosminzdrav.ru/fc0001/fdpo/decanat/NMO_MZ/TEOC/u14/2024/KR_BV.pdf

4. Socha P., Janczyk W., Dhawan A. et al. Wilson’s Disease in Children: A Position Paper by the Hepatology Committee of the European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018;66(2):334-344. DOI: 10.1097/MPG.0000000000001787.

5. Chanpong A., Dhawan A. Wilson disease in children and young adults, State of the art. Saudi J Gastroenterol. 2022;28(1):21-31. DOI: 10.4103/sjg.sjg_501_21

6. Ferenci P., Stremmel W., Członkowska A. et al. Age, sex, but not ATP7B genotype effectively influences the clinical phenotype of Wilson disease. Hepatology. 2019 Apr;69(4):1464-1476. DOI: 10.1002/hep.30280

7. Комарова А.Д., Потапов А.С., Курбатова О.В. и др. Диагностические шкалы болезни Вильсона– Коновалова у детей: ограничения и пути оптимизации. Вопросы детской диетологии. 2025; 23(3): 13–23. DOI: 10.20953/1727-5784-2025-3-13-23

8. The Human Gene Mutation Database of the Institute of Medical Genetics in Cardiff. Available from: http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/gene.php?gene=ATP7B. Accessed January 2024.

9. Li M., Ma J., Wang W. et al. Pathogenic variant analysis of the ATP7B gene and genotype-phenotype correlation in Chinese patients with Wilson disease. BMC Gastroenterol. 2021;21(1):339. DOI: 10.1186/s12876-021-01911-5.

10. Gomes A., Dedoussis G.V. Geographic distribution of ATP7B mutations in Wilson disease. Annals of Human Biology. 2015; 43(1): 1–8. DOI: 10.3109/03014460.2015.1051492

11. Thomas G.R., Roberts E.A., Walshe J.M. et al. Haplotypes and mutations in Wilson disease. Am. J. Hum. Genet. 1995; 56: 1315–1319.

12. Margarit E., Bach V., Gómez D. et al. Pathogenic variant analysis of Wilson disease in the Spanish population—Identification of a prevalent substitution and eight novel pathogenic variants in the ATP7B gene. Clin. Genet. 2005; 68: 61–68.

13. Gupta A., Bhattacharjee A., Dmitriev O.Y. et al. Cellular copper levels determine the phenotype of the Arg875 variant of ATP7B/Wilson disease protein. Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 29;108(13):5390-5.DOI 10.1073/pnas.1014959108.

14. Al Jumah M., Majumdar R., Al Rajeh S. et al. A clinical and genetic study of 56 Saudi Wilson disease patients: Identification of Saudispecific mutations. Eur. J. Neurol. 2004; 11: 121–124. DOI: 10.1046/j.1351-5101.2003.00729.x

15. Бородинов А.Г., Манойлов В.В., Заруцкий В.В. и др. Поколения методов секвенирования ДНК (обзор). Научное приборостроение. 2020; 30(4): 3–20.

16. Garbuz M., Ovchinnikova E., Ovchinnikova A. et al. Spectrum of Pathogenic Variants of the ATP7B Gene and Genotype–Phenotype Correlation in Eastern Eurasian Patient Cohorts with Wilson’s Disease. Biomedicines. 2024; 12: 2833. DOI: 10.3390/biomedicines 12122833

17. Ferenci P. Phenotype-genotype correlations in patients with Wilson’s disease. Ann N Y Acad Sci. 2014;1315:1-5. doi: 10.1111/nyas.12340.

18. Gorukmez O., Özgür T., Gorukmez O. et al. ATP7B Gene Variant Profile İdentified by NGS in Wilson’s Disease. Fetal Pediatr Pathol. 2023;42(6):891-900. DOI: 10.1080/15513815.2023.2260005.

19. Sipilä J. O.T., Kytövuori L., Kaasinen V. Clinical spectrum and genotypephenotype associations in Finnish patients with Wilson’s disease, J Neurol Sci . 2023 15:448:120620. DOI: 10.1016/j.jns.2023.120620.

20. Tomic A., Dobricic V., Novakovic I. et al. Mutational analysis of ATP7B gene and the genotype-phenotype correlation in patients with Wilson’s disease in Serbia. Military Medical and Pharmaceutical Journal of Serbia.2013;70(5):457–462. DOI:10.2298/vsp1305457t

21. Gromadzka G., Schmidt H.H., Genschel J. et al. Frameshift and nonsense mutations in the gene for ATPase7B are associated with severe impairment of copper metabolism and with an early clinical manifestation of Wilson’s disease. Clin Genet. 2005;68(6):524-532. DOI: 10.1111/j.1399-0004.2005.00528.x

22. Couchonnal E., Bouchard S., Sandahl T.D. et al. ATP7B variant spectrum in French pediatric Wilson disease cohort. Eur J Med Genet. 2021;64(10):104305. DOI: 10.1016/j.ejmg.2021.104305.

23. Балашова М.С. Оценка спектра мутаций гена ATP7B и клинического полиморфизма болезни Вильсона-Коновалова. Автореферат дисс. канд. мед. наук. М., 2017.

24. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS). Медицинская генетика 2019; 18(2): 3-23 DOI: 10.25557/2073-7998.2019.02.3-23

25. Комарова А.Д., Потапов А.С., Савостьянов К.В. и др. Сложности диагностики болезни Вильсона у детей раннего возраста. Вопросы детской диетологии. 2024; 22(2): 13–21. DOI: 10.20953/1727-5784-2024-2-13-21 DOI: 10.20953/1727-5784-2024-2-13-21

26. Савостьянов К. В. Современные алгоритмы генетической диагностики редких наследственных болезней у российских пациентов: Монография. Научное издание. – Москва: ООО «Полиграфист и издатель», 2022. – 452 с.

27. Balashova M. S., Tuluzanovskaya I. G., Glotov O. S., et al. The spectrum of pathogenic variants of the ATP7B gene in Wilson disease in the Russian Federation. Trace Elem Med Biol. 2020;59:126420. doi: 10.1016/j.jtemb.2019.126420.

28. Nicastro E., Loudianos G., Zancan L. et al. Genotype–phenotype correlation in Italian children with Wilson’s disease. Journal of Hepatology. 50(3), 555–561. DOI:10.1016/j.jhep.2008.09.020