medgenМедицинская генетикаMedical Genetics2073-7998Publishing House «Genius Media» LLC10.25557/2073-7998.2026.02.33-44medgen-3393Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHБолезнь Вильсона-Коновалова в педиатрической практике: молекулярно-генетические особенности, взаимосвязи генотипа и фенотипаWilson-Konovalov disease in pediatric practice: molecular genetic features, relationships between genotype and phenotypeКомароваА. Д.KomarovaA. D.

Комарова Алина Дмитриевна 

119991, Москва, Ломоносовский проспект, 2, стр. 1

 Alina D. Komarova

2-1, Lomonosovsky Prospekt, 119991, Russian Federation 

komarova.alina.d@yandex.ruСавостьяновК. В.SavostyanovK. V.

119991, Москва, Ломоносовский проспект, 2, стр. 1

2-1, Lomonosovsky Prospekt, 119991, Russian Federation 

ПотаповА. С.PotapovA. S.

119991, Москва, Ломоносовский проспект, 2, стр. 1

119991, г. Москва, Россия, ул. Трубецкая, д. 8

2-1, Lomonosovsky Prospekt, 119991, Russian Federation 

8, Trubetskaya st., Moscow, 119991, Russian Federation

ПушковА. А.PushkovA. A.

119991, Москва, Ломоносовский проспект, 2, стр. 1

2-1, Lomonosovsky Prospekt, 119991, Russian Federation 

ДемьяновД. С.DemyanovD. S.

119991, Москва, Ломоносовский проспект, 2, стр. 1

2-1, Lomonosovsky Prospekt, 119991, Russian Federation 

ФисенкоА. П.FisenkoA. P.

119991, Москва, Ломоносовский проспект, 2, стр. 1

2-1, Lomonosovsky Prospekt, 119991, Russian Federation 

Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей Минздрава РоссииРоссияNational Medical Research Center for Children’s Health, Ministry of Health of the Russian FederationRussian FederationНациональный медицинский исследовательский центр здоровья детей Минздрава России; Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет)РоссияNational Medical Research Center for Children’s Health, Ministry of Health of the Russian Federation; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)Russian Federation2026160320262523344Copyright © Комарова А.Д., Савостьянов К.В., Потапов А.С., Пушков А.А., Демьянов Д.С., Фисенко А.П., 20262026Комарова А.Д., Савостьянов К.В., Потапов А.С., Пушков А.А., Демьянов Д.С., Фисенко А.П.Komarova A.D., Savostyanov K.V., Potapov A.S., Pushkov A.A., Demyanov D.S., Fisenko A.P.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/3393

Цель: определение спектра и относительных частот патогенных вариантов гена ATP7B, изучение взаимосвязей между генотипом и фенотипом заболевания у российских детей с болезнью Вильсона-Коновалова (БВК).Методы. Включено 100 детей (3–17 лет) с генетически верифицированным диагнозом БВК, наблюдавшихся в период 2012–2023 гг., которым было проведено комплексное обследование: определены уровень церулоплазмина в крови и суточная экскреция меди с мочой, проведены магнитно-резонансная томография головного мозга, офтальмологический осмотр с использованием щелевой лампы, непрямая фиброэластометрия (оценка степени фиброза проводилась по шкале METAVIR). Поиск каузальных вариантов гена ATP7B выполняли методами ПЦР в режиме реального времени, секвенирования по Сэнгеру, высокопроизводительного секвенирования (ВПС).Результаты. Обнаружен 51 патогенный вариант гена ATP7B, из них 14 не описанных ранее. Наиболее распространенными были варианты c.3207C>A, выявленный на 45,5% аллелей, с.3402del - 6,5%, c.3190G>A - 6%, с.2304insC - 5,5%. Мажорный вариант c.3207C>A ассоциирован с поздней манифестацией и легким поражением печени, тогда как варианты, приводящие к преждевременной терминации трансляции, ассоциированы с ранним дебютом, тяжелым поражением печени и более низким уровнем церулоплазмина (p<0,001). Диагностическая эффективность стандартной ПЦР-панели, оцениваемая по выявлению двух патогенных вариантов, составила лишь 39%, тогда как ВПС позволило идентифицировать биаллельные варианты у 99% пациентов.Заключение. В российской когорте детей с БВК выявлен уникальный спектр вариантов гена ATP7B с выраженной генетической гетерогенностью. Установленные взаимосвязи между генотипом и возрастом манифестации БВК, степенью поражения печени и уровнем церулоплазмина открывают перспективы для прогнозирования течения заболевания и совершенствования алгоритмов диагностики.

Objective. To determine the spectrum and relative frequencies of pathogenic variants of the ATP7B gene and to study the relationships between the genotype and phenotype of the disease in Russian children with Wilson-Konovalov disease.Methods. The study included 100 children (3-17 years old) with a genetically verified diagnosis of fibroid tumor, observed in the period 2012-2023, who underwent a comprehensive examination: the level of ceruloplasmin in the blood and daily excretion of copper in the urine were determined, magnetic resonance imaging of the brain, ophthalmological examination using a slit lamp, indirect fibroelastometry (the degree of fibrosis was assessed using the METAVIR scale). A search for specific variants of the ATP7B gene was performed using real-time PCR, Sanger sequencing, and high-throughput sequencing (HTS).Results. 51 pathogenic variants of ATP7B were detected, including 14 previously unknown. The most common variants were c.3207C>A, detected on 45.5% of alleles, c.3402del – 6.5%, c.3190G>A – 6%, and c.2304insC – 5.5%. The presence of the major c.3207C>A genotype is associated with late onset and mild liver damage, while the presence of variants leading to premature translation termination are associated with early onset, severe liver damage, and lower ceruloplasmin levels (p < 0.001). The diagnostic efficacy of the standard PCR panel, assessed by the detection of two pathogenic variants, was only 39%, while the high-throughput sequencing allowed the identification of biallelic variants in 99% of patients.Conclusion. A unique spectrum of ATP7B gene variants with pronounced genetic heterogeneity has been identified in the Russian children with WKD. The established relationships between WKD genotype and age of onset, the degree of liver damage, and ceruloplasmin levels offer potential for predicting the course of the disease and improving diagnostic algorithms.

болезнь Вильсона-КоноваловаATP7BгенотипфенотипдетиWilson diseaseATP7BgenotypephenotypechildrenReferencesEASL-ERN Clinical Practice Guidelines on Wilson’s disease. J Hepatol. 2025; 22:S0168-8278(24)02706-5. DOI: 10.1016/j.jhep.2024.11.007EASL-ERN Clinical Practice Guidelines on Wilson’s disease. J Hepatol. 2025; 22:S0168-8278(24)02706-5. DOI: 10.1016/j.jhep.2024.11.007Ovchinnikova E.V., Garbuz M.M., Ovchinnikova A.A. et al. Epidemiology of Wilson’s Disease and Pathogenic Variants of the ATP7B Gene Leading to Diversified Protein Disfunctions. Int. J. Mol. Sci. 2024; 25: 2402. DOI: 10.3390/ ijms25042402Ovchinnikova E.V., Garbuz M.M., Ovchinnikova A.A. et al. Epidemiology of Wilson’s Disease and Pathogenic Variants of the ATP7B Gene Leading to Diversified Protein Disfunctions. Int. J. Mol. Sci. 2024; 25: 2402. DOI: 10.3390/ ijms25042402Клинические рекомендации «Нарушение обмена меди (болезнь Вильсона)» 2024. Доступно по: https://static.edu.rosminzdrav.ru/fc0001/fdpo/decanat/NMO_MZ/TEOC/u14/2024/KR_BV.pdfClinical guidelines for “Copper metabolism disorder (Wilson’s disease)” 2024. Available at: https://static.edu.rosminzdrav.ru/fc0001/fdpo/decanat/NMO_MZ/TEOC/u14/2024/KR_BV.pdfSocha P., Janczyk W., Dhawan A. et al. Wilson’s Disease in Children: A Position Paper by the Hepatology Committee of the European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018;66(2):334-344. DOI: 10.1097/MPG.0000000000001787.Socha P., Janczyk W., Dhawan A. et al. Wilson’s Disease in Children: A Position Paper by the Hepatology Committee of the European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018;66(2):334-344. DOI: 10.1097/MPG.0000000000001787.Chanpong A., Dhawan A. Wilson disease in children and young adults, State of the art. Saudi J Gastroenterol. 2022;28(1):21-31. DOI: 10.4103/sjg.sjg_501_21Chanpong A., Dhawan A. Wilson disease in children and young adults, State of the art. Saudi J Gastroenterol. 2022;28(1):21-31. DOI: 10.4103/sjg.sjg_501_21Ferenci P., Stremmel W., Członkowska A. et al. Age, sex, but not ATP7B genotype effectively influences the clinical phenotype of Wilson disease. Hepatology. 2019 Apr;69(4):1464-1476. DOI: 10.1002/hep.30280Ferenci P., Stremmel W., Członkowska A. et al. Age, sex, but not ATP7B genotype effectively influences the clinical phenotype of Wilson disease. Hepatology. 2019 Apr;69(4):1464-1476. DOI: 10.1002/hep.30280Комарова А.Д., Потапов А.С., Курбатова О.В. и др. Диагностические шкалы болезни Вильсона– Коновалова у детей: ограничения и пути оптимизации. Вопросы детской диетологии. 2025; 23(3): 13–23. DOI: 10.20953/1727-5784-2025-3-13-23Komarova A.D., Potapov A.S., Kurbatova O.V. et al. Diagnosticheskiye shkaly bolezni Vil’sona– Konovalova u detey: ogranicheniya i puti optimizatsii [Diagnostic scales for Wilson-Konovalov disease in children: limitations and methods for optimization]. Voprosy detskoy diyetologii [Pediatric Nutrition]. 2025; 23(3): 13–23. (In Russ.) DOI: 10.20953/1727-5784-2025-3-13-23The Human Gene Mutation Database of the Institute of Medical Genetics in Cardiff. Available from: http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/gene.php?gene=ATP7B. Accessed January 2024.The Human Gene Mutation Database of the Institute of Medical Genetics in Cardiff. Available from: http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/gene.php?gene=ATP7B. Accessed January 2024.Li M., Ma J., Wang W. et al. Pathogenic variant analysis of the ATP7B gene and genotype-phenotype correlation in Chinese patients with Wilson disease. BMC Gastroenterol. 2021;21(1):339. DOI: 10.1186/s12876-021-01911-5.Li M., Ma J., Wang W. et al. Pathogenic variant analysis of the ATP7B gene and genotype-phenotype correlation in Chinese patients with Wilson disease. BMC Gastroenterol. 2021;21(1):339. DOI: 10.1186/s12876-021-01911-5.Gomes A., Dedoussis G.V. Geographic distribution of ATP7B mutations in Wilson disease. Annals of Human Biology. 2015; 43(1): 1–8. DOI: 10.3109/03014460.2015.1051492Gomes A., Dedoussis G.V. Geographic distribution of ATP7B mutations in Wilson disease. Annals of Human Biology. 2015; 43(1): 1–8. DOI:10.3109/03014460.2015.1051492Thomas G.R., Roberts E.A., Walshe J.M. et al. Haplotypes and mutations in Wilson disease. Am. J. Hum. Genet. 1995; 56: 1315–1319.Thomas G.R., Roberts E.A., Walshe J.M. et al. Haplotypes and mutations in Wilson disease. Am. J. Hum. Genet. 1995; 56: 1315–1319.Margarit E., Bach V., Gómez D. et al. Pathogenic variant analysis of Wilson disease in the Spanish population—Identification of a prevalent substitution and eight novel pathogenic variants in the ATP7B gene. Clin. Genet. 2005; 68: 61–68.Margarit E., Bach V., Gómez D. et al. Pathogenic variant analysis of Wilson disease in the Spanish population—Identification of a prevalent substitution and eight novel pathogenic variants in the ATP7B gene. Clin. Genet. 2005; 68: 61–68.Gupta A., Bhattacharjee A., Dmitriev O.Y. et al. Cellular copper levels determine the phenotype of the Arg875 variant of ATP7B/Wilson disease protein. Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 29;108(13):5390-5.DOI 10.1073/pnas.1014959108.Gupta A., Bhattacharjee A., Dmitriev O.Y. et al. Cellular copper levels determine the phenotype of the Arg875 variant of ATP7B/Wilson disease protein. Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 29;108(13):5390-5. DOI 10.1073/pnas.1014959108.Al Jumah M., Majumdar R., Al Rajeh S. et al. A clinical and genetic study of 56 Saudi Wilson disease patients: Identification of Saudispecific mutations. Eur. J. Neurol. 2004; 11: 121–124. DOI: 10.1046/j.1351-5101.2003.00729.xAl Jumah M., Majumdar R., Al Rajeh S. et al. A clinical and genetic study of 56 Saudi Wilson disease patients: Identification of Saudispecific mutations. Eur. J. Neurol. 2004; 11: 121–124. DOI: 10.1046/j.1351-5101.2003.00729.xБородинов А.Г., Манойлов В.В., Заруцкий В.В. и др. Поколения методов секвенирования ДНК (обзор). Научное приборостроение. 2020; 30(4): 3–20.Borodinov A. G., Manoilov V. V., Zarutsky I. V. et al. Pokoleniya metodov sekvenirovaniya DNK (obzor) [Generations of DNA sequencing methods (review)]. Nauchnoe priborostroenie [Scientific instrumentation]. 2020; 30(4): 3–20. (In Russ.)Garbuz M., Ovchinnikova E., Ovchinnikova A. et al. Spectrum of Pathogenic Variants of the ATP7B Gene and Genotype–Phenotype Correlation in Eastern Eurasian Patient Cohorts with Wilson’s Disease. Biomedicines. 2024; 12: 2833. DOI: 10.3390/biomedicines 12122833Garbuz M., Ovchinnikova E., Ovchinnikova A. et al. Spectrum of Pathogenic Variants of the ATP7B Gene and Genotype–Phenotype Correlation in Eastern Eurasian Patient Cohorts with Wilson’s Disease. Biomedicines. 2024; 12: 2833. DOI: 10.3390/biomedicines12122833Ferenci P. Phenotype-genotype correlations in patients with Wilson’s disease. Ann N Y Acad Sci. 2014;1315:1-5. doi: 10.1111/nyas.12340.Ferenci P. Phenotype-genotype correlations in patients with Wilson’s disease. Ann N Y Acad Sci. 2014;1315:1-5. doi: 10.1111/nyas.12340.Gorukmez O., Özgür T., Gorukmez O. et al. ATP7B Gene Variant Profile İdentified by NGS in Wilson’s Disease. Fetal Pediatr Pathol. 2023;42(6):891-900. DOI: 10.1080/15513815.2023.2260005.Gorukmez O., Özgür T., Gorukmez O. et al. ATP7B Gene Variant Profile İdentified by NGS in Wilson’s Disease. Fetal Pediatr Pathol. 2023;42(6):891-900. DOI: 10.1080/15513815.2023.2260005.Sipilä J. O.T., Kytövuori L., Kaasinen V. Clinical spectrum and genotypephenotype associations in Finnish patients with Wilson’s disease, J Neurol Sci . 2023 15:448:120620. DOI: 10.1016/j.jns.2023.120620.Sipilä J. O.T. , Kytövuori L., Kaasinen V. Clinical spectrum and genotype-phenotype associations in Finnish patients with Wilson’s disease, J Neurol Sci . 2023 15:448:120620. DOI: 10.1016/j.jns.2023.120620.Tomic A., Dobricic V., Novakovic I. et al. Mutational analysis of ATP7B gene and the genotype-phenotype correlation in patients with Wilson’s disease in Serbia. Military Medical and Pharmaceutical Journal of Serbia.2013;70(5):457–462. DOI:10.2298/vsp1305457tTomic A., Dobricic V., Novakovic I. et al. Mutational analysis of ATP7B gene and the genotype-phenotype correlation in patients with Wilson’s disease in Serbia. Military Medical and Pharmaceutical Journal of Serbia.2013;70(5):457–462. DOI:10.2298/vsp1305457tGromadzka G., Schmidt H.H., Genschel J. et al. Frameshift and nonsense mutations in the gene for ATPase7B are associated with severe impairment of copper metabolism and with an early clinical manifestation of Wilson’s disease. Clin Genet. 2005;68(6):524-532. DOI: 10.1111/j.1399-0004.2005.00528.xGromadzka G., Schmidt H.H., Genschel J. et al. Frameshift and nonsense mutations in the gene for ATPase7B are associated with severe impairment of copper metabolism and with an early clinical manifestation of Wilson’s disease. Clin Genet. 2005;68(6):524-532. DOI: 10.1111/j.1399-0004.2005.00528.xCouchonnal E., Bouchard S., Sandahl T.D. et al. ATP7B variant spectrum in French pediatric Wilson disease cohort. Eur J Med Genet. 2021;64(10):104305. DOI: 10.1016/j.ejmg.2021.104305.Couchonnal E., Bouchard S., Sandahl T.D. et al. ATP7B variant spectrum in French pediatric Wilson disease cohort. Eur J Med Genet. 2021;64(10):104305. DOI: 10.1016/j.ejmg.2021.104305.Балашова М.С. Оценка спектра мутаций гена ATP7B и клинического полиморфизма болезни Вильсона-Коновалова. Автореферат дисс. канд. мед. наук. М., 2017.Balashova MS. Otsenka spektra mutatsiy gena ATP7B i klinicheskogo polimorfizma bolezni Vil’sona-Konovalova. Avtoreferat diss. kand. med. nauk [Evaluation of the spectrum of mutations of the ATP7B gene and clinical polymorphism of Wilson-Konovalov disease. Abstract of a PhD dissertation]. M., 2017 (In Russ.).Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS). Медицинская генетика 2019; 18(2): 3-23 DOI: 10.25557/2073-7998.2019.02.3-23Ryzhkova O.P., Kardymon O.L., Prokhorchuk E.B., et al. Rukovodstvo po interpretatsii dannykh posledovatel’nosti DNK cheloveka, poluchennykh metodami massovogo parallel’nogo sekvenirovaniya (MPS) (redaktsiya 2018, versiya 2) [Guidelines for interpretation of human DNA sequencing data obtained by massive parallel sequencing (MPS) (2018 revision, version 2)]. Meditsinskaya Genetika [Medical Genetics]. 2019;18 (2):3-23. (In Russ.) doi: 10.25557/2073-7998.2019.02.3-23Комарова А.Д., Потапов А.С., Савостьянов К.В. и др. Сложности диагностики болезни Вильсона у детей раннего возраста. Вопросы детской диетологии. 2024; 22(2): 13–21. DOI: 10.20953/1727-5784-2024-2-13-21 DOI: 10.20953/1727-5784-2024-2-13-21Komarova A.D., Potapov A.S., Savostyanov K.V. et al. Slozhnosti diagnostiki bolezni Vil’sona u detey rannego vozrasta [Challenges in the diagnosis of Wilson’s disease in young children]. Vopr. det. dietol. [Pediatric Nutrition]. 2024; 22(2): 13–21. (In Russ.). DOI: 10.20953/1727-5784-2024-2-13-21Савостьянов К. В. Современные алгоритмы генетической диагностики редких наследственных болезней у российских пациентов: Монография. Научное издание. – Москва: ООО «Полиграфист и издатель», 2022. – 452 с.Savostyanov K.V. Sovremennyye algoritmy geneticheskoy diagnostiki redkikh nasledstvennykh bolezney u rossiyskikh patsiyentov: Informatsionnyye materialy. [Advanced algorithms for genetic diagnosis of rare hereditary diseases in Russian patients: Information materials]. Moskva: OOO “Poligrafist i izdatel’ [Moscow – “Polygraphist and Publishers”], 2022. – 452. (In Russ.)Balashova M. S., Tuluzanovskaya I. G., Glotov O. S., et al. The spectrum of pathogenic variants of the ATP7B gene in Wilson disease in the Russian Federation. Trace Elem Med Biol. 2020;59:126420. doi: 10.1016/j.jtemb.2019.126420.Balashova M. S., Tuluzanovskaya I. G., Glotov O. S., et al. The spectrum of pathogenic variants of the ATP7B gene in Wilson disease in the Russian Federation. Trace Elem Med Biol. 2020;59:126420. doi: 10.1016/j.jtemb.2019.126420.Nicastro E., Loudianos G., Zancan L. et al. Genotype–phenotype correlation in Italian children with Wilson’s disease. Journal of Hepatology. 50(3), 555–561. DOI:10.1016/j.jhep.2008.09.020Nicastro E., Loudianos G., Zancan L. et al. Genotype–phenotype correlation in Italian children with Wilson’s disease. Journal of Hepatology. 50(3), 555–561. DOI:10.1016/j.jhep.2008.09.020

The authors declare that there are no conflicts of interest present.