Генетическая структура синдромов парциального гигантизма и сосудистых мальформаций

Заболевания с соматическим мозаицизмом представляют собой гетерогенную группу состояний, обусловленных постзиготическими вариантами в генах, регулирующих клеточный рост, пролиферацию и ангиогенез. Их фенотипические проявления крайне вариабельны и часто перекрываются между собой, что делает молекулярно-генетическое тестирование необходимым для точной диагностики и выбора тактики лечения. В данном исследовании была использована кастомная панель для высокопроизводительного секвенирования, включающая гены, участвующие в развитии синдромов избыточного роста и сосудистых мальформаций, для анализа выборки пациентов с подозрением на PROS (PIK3CA-Related Overgrowth Spectrum) и другие мозаичные расстройства. Патогенные или вероятно патогенные варианты были обнаружены в 65,8% случаев, что свидетельствует о высокой диагностической эффективности разработанной панели. Частота альтернативного аллеля вариантов в большинстве случаев составляла менее 20%, что подчеркивает необходимость применения секвенирования с большой глубиной покрытия для выявления низкоуровневого мозаицизма. Исследование также продемонстрировало применимость данного подхода для дифференциальной диагностики мозаичных форм избыточного роста и сосудистых мальформаций, не относящихся к PROS. Таким образом, таргетное высокопроизводительное секвенирование с большой глубиной покрытия разработанной панели имеет высокую эффективность в осуществлении точной диагностики для подбора таргетной терапии и способствует расширению генетического спектра мозаичных заболеваний.

1. McNulty S.N., Evenson M.J., Corliss M.M., et al. Diagnostic Utility of Next-Generation Sequencing for Disorders of Somatic Mosaicism: A Five-Year Cumulative Cohort. Am J Hum Genet. 2019;105(4):734–746.

2. Angulo-Urarte A., Graupera M. When, where and which PIK3CA mutations are pathogenic in congenital disorders. Nat Cardiovasc Res. 2022; 1(8):700-714.

3. Keppler-Noreuil K.M., Rios J.J., Parker V.E.R., et al. PIK3CArelated overgrowth spectrum (PROS): diagnostic and testing eligibility criteria, differential diagnosis, and evaluation. Am J Med Genet A. 2015;167A(2):287–295.

4. Singh S., Bradford D., Li X., et al. FDA Approval Summary: Alpelisib for PIK3CA-Related Overgrowth Spectrum. Clin Cancer Res. 2024;30(1):23–28.

5. Бычкова Е.В., Семенова Н.А., Сагоян Г.Б. и др. Спектр патогенных вариантов генов потенциальных мишеней таргетной терапии при PROS (спектр синдромов избыточного роста, ассоциированных с мутацией в гене PIK3CA). Медицинская генетика. 2024;23(7):24-32.

6. Leon-Quintero F.Z., Bowling K.M., Dickson A., et al. Modified Rules for Classification of Variants Associated With Disorders of Somatic Mosaicism. Clin Genet. 2025;107(3):261-270.

7. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика. 2019;18(2):3-23.

8. Mester J.L., Ghosh R., Pesaran T., et al. Gene-specific criteria for PTEN variant curation: Recommendations from the ClinGen PTEN Expert Panel. Hum Mutat. 2018;39(11):1581-1592.

9. Bichsel C., Bischoff J. A somatic missense mutation in GNAQ causes capillary malformation. Curr Opin Hematol. 2019;26(3):179-184.

10. Mirzaa G., Timms A.E., Conti V., et al. PIK3CA-associated developmental disorders exhibit distinct classes of mutations with variable expression and tissue distribution. JCI Insight. 2016; 1(9):e87623.

11. Limaye N., Kangas J., Mendola A., et al. Somatic activating PIK3CA mutations cause venous malformation. Am J Hum Genet. 2015;97(6):914–921.

12. Rivière J.B., Mirzaa G.M., O’Roak B.J., et al. De novo germline and postzygotic mutations in AKT3, PIK3R2 and PIK3CA cause a spectrum of related megalencephaly syndromes. Nat Genet. 2012;44(8):934-40.

13. Kuentz P., St-Onge J., Duffourd Y., et al. Molecular diagnosis of PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS) in 162 patients and recommendations for genetic testing. Genet Med. 2017;19(9):989–997.

14. Mojarad B.A., Hernandez P.V., Evenson M.J., et al. Profiling PIK3CA variants in disorders of somatic mosaicism. Genetics in Medicine Open. 2023;1(1):100815.

15. Cao Y., Evenson M.J., Corliss M.M., et al. Co-existence of 2 clinically significant variants causing disorders of somatic mosaicism. Genetics in Medicine Open. 2023;1(1):100807.

16. Kuentz P., Engel C., Laeng M., et al. Clinical phenotype of the PIK3R1-related vascular overgrowth syndrome. Br J Dermatol. 2024;191(2):303–305.

17. Chen H., Sun B., Liu H., et al. Delineation of the phenotypes and genotypes of PIK3CA-related overgrowth spectrum in East asians. Mol Genet Genomics. 2024;299(1):66.

18. Chen H., Sun B., Gao W., et al. Delineation of the phenotypes and genotypes of facial infiltrating lipomatosis associated with PIK3CA mutations. Orphanet J Rare Dis. 2023;18(1):189.