Генетический полиморфизм системы метаболизма этанола

Чрезмерное употребление алкоголя является этиологическим фактором развития алкогольного поражения печени (алкогольный стеатогепатит, алкогольный цирроз печени), а также фактором риска обострений ряда заболеваний печени и желудочно-кишечного тракта, как приобретенных (гепатит, цирроз печени вирусной этиологии, панкреатит и т.д.), так и генетически обусловленных (синдром Жильбера, поражение печени при альфа-1-антитрипсиновой недостаточности, муковисцидозе и др.). Основной путь метаболизма этанола в организме человека − оксидативный путь алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы. Гены, кодирующие ферменты данного пути, обладают значительным полиморфизмом, что приводит к разной степени активности ферментов как у отдельных индивидуумов, так и у целых этнических групп. Обзор посвящен современным исследованиям и актуальным представлениям о метаболизме этилового спирта и вариантах нуклеотидной последовательности, которые могут повлиять на него.

1. Im P.K., Wright N., Yang L. et аl. Alcohol consumption and risks of more than 200 diseases in Chinese men. Nat Med. 2023;29(6):14761486. https://doi.org/10.1038/s41591-023-02383-8.

2. Paquot N. Le métabolisme de l’alcool [The metabolism of alcohol]. Rev Med Liege. 2019;74(5-6):265-267.

3. Kubiak-Tomaszewska G., Tomaszewski P., Pachecka J. et аl. Molecular mechanisms of ethanol biotransformation: enzymes of oxidative and nonoxidative metabolic pathways in human. Xenobiotica. 2020;50(10):1180-1201. https://doi.org/10.1080/00498254.2020.1761571.

4. Hyun J., Han J., Lee C. et аl. Pathophysiological Aspects of Alcohol Metabolism in the Liver. Int J Mol Sci. 2021;22(11):5717. https://doi.org/10.3390/ijms22115717.

5. Cederbaum A.I. Alcohol metabolism. Clin Liver Dis. 2012;16(4):667-85. https://doi.org/10.1016/j.cld.2012.08.002.

6. dbGene. ADH1A alcohol dehydrogenase 1A (class I), alpha polypeptide [ Homo sapiens (human) ]. [Internet]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/124

7. dbGene. ADH1B alcohol dehydrogenase 1B (class I), beta polypeptide [ Homo sapiens (human) ]. [Internet]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/125

8. dbGene. ADH1C alcohol dehydrogenase 1C (class I), gamma polypeptide [ Homo sapiens (human) ]. [Internet]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/126

9. dbGene. ADH4 alcohol dehydrogenase 4 (class II), pi polypeptide [ Homo sapiens (human) ]. [Internet]. Available from: https://www. ncbi.nlm.nih.gov/gene/127

10. dbGene. ADH5 alcohol dehydrogenase 5 (class III), chi polypeptide [ Homo sapiens (human) ]. [Internet]. Available from: https://www. ncbi.nlm.nih.gov/gene/128

11. dbGene. ADH7 alcohol dehydrogenase 7 (class IV), mu or sigma polypeptide [ Homo sapiens (human) ]. [Internet]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/131

12. dbGene. ADH6 alcohol dehydrogenase 6 (class V) [ Homo sapiens (human) ]. [Internet]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/130

13. dbGene. ALDH1B1 aldehyde dehydrogenase 1 family member B1 [ Homo sapiens (human) ]. [Internet]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/219

14. dbGene. ALDH2 aldehyde dehydrogenase 2 family member [ Homo sapiens (human) ]. [Internet]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/217

15. dbGene. ALDH1A1 aldehyde dehydrogenase 1 family member A1 [ Homo sapiens (human) ]. [Internet]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/216

16. Genome Aggregation Database. [Internet]. Available from: https:// gnomad.broadinstitute.org/

17. Долинина Д.О., Солопекин Н.В., Толстикова А.В., Щетинина А.Ю. Этнотерриториальные вариации характера распределения генов биотрансформации этанола в популяциях тюркоязычных народов Западной Сибири. Медицинская генетика. 2016; 15(4): 32-35.

18. Марусин А.В., Степанов В.А., Спиридонова М.Г. и др. Ассоциации генетического полиморфизма этанол-метаболизирующих ферментов ADH1B, ADH7 и CYP2E1 с алкоголизмом и с риском развития коронарного атеросклероза в русской популяции. Генетика человека и патология. 2004; 7:118-125.

19. Edenberg H.J., McClintick J.N.. Alcohol Dehydrogenases, Aldehyde Dehydrogenases, and Alcohol Use Disorders: A Critical Review. Alcohol Clin Exp Res. 2018;42(12):2281-2297. https://doi.org/10.1111/acer.13904.

20. Фасхутдинова Г.Г., Казанцева А.В., Асадуллин А.Р. и др. Анализ ассоциаций полиморфных локусов генов ADH1B, ADH1C, PDYN с хроническим алкоголизмом. Медицинская генетика. 2011; 10(7): 12-19.

21. Jennings M.V., Martínez-Magaña J.J., Courchesne-Krak N.S. et аl. A phenome-wide association and Mendelian randomisation study of alcohol use variants in a diverse cohort comprising over 3 million individuals. EBioMedicine. 2024;103:105086. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2024.105086.

22. Way M., McQuillin A., Saini J. et аl. Genetic variants in or near ADH1B and ADH1C affect susceptibility to alcohol dependence in a British and Irish population. Addict Biol. 2015;20(3):594-604. https://doi.org/10.1111/adb.12141.

23. Ayuso P., García-Martín E., Cornejo-García J.A. et аl. Genetic Variants of Alcohol Metabolizing Enzymes and Alcohol-Related Liver Cirrhosis Risk. J Pers Med. 2021;11(5):409. https://doi.org/10.3390/jpm11050409.

24. Zeng E., Sookoian S., Pirola C.J. et аl. ADH1B∗2 Is Associated With Reduced Severity of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Adults, Independent of Alcohol Consumption. Gastroenterology. 2020;159(3):929-943. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.05.054.

25. Yokoyama A., Taniki N., Hara S. et аl. Slow-metabolizing ADH1B and inactive heterozygous ALDH2 increase vulnerability to fatty liver in Japanese men with alcohol dependence. J Gastroenterol. 2018;53(5):660-669. https://doi.org/10.1007/s00535-017-1402-6.

26. Иванов В.П., Кущева Н.С. Влияние полиморфизма генов ферментов метаболизма этанола на риск развития алкогольных психозов. Наркология. 2013; 12(8): 51-54.

27. Tóth R., Fiatal S., Petrovski B. et аl. Combined effect of ADH1B RS1229984, RS2066702 and ADH1C RS1693482/ RS698 alleles on alcoholism and chronic liver diseases. Dis Markers. 2011;31(5):26777. https://doi.org/10.3233/DMA-2011-0828.

28. Hoang Y.T.T., Nguyen Y.T., Vu L.T. et аl. Association of ADH1B rs1229984, ADH1C rs698, and ALDH2 rs671 with Alcohol abuse and Alcoholic Cirrhosis in People Living in Northeast Vietnam. Asian Pac J Cancer Prev. 2023;24(6):2073-2082. https://doi.org/10.31557/APJCP.2023.24.6.2073.

29. Zeng D., Huang Q., Yu Z., Wu H. Association between aldehyde dehydrogenase 2 gene rs671 G>A polymorphism and alcoholic liver cirrhosis in southern Chinese Hakka population. J Clin Lab Anal. 2021;35(7):e23855. https://doi.org/10.1002/jcla.23855.

30. Shang D., Wang P., Tang W. et аl. Genetic Variations of ALDH (rs671) Are Associated With the Persistence of HBV Infection Among the Chinese Han Population. Front Med (Lausanne). 2022;9:811639. https://doi.org/10.3389/fmed.2022.811639.

31. Tsai M.C., Yang S.S., Lin C.C. et аl. Association of Heavy Alcohol Intake and ALDH2 rs671 Polymorphism With Hepatocellular Carcinoma and Mortality in Patients With Hepatitis B Virus-Related Cirrhosis. JAMA Netw Open. 2022;5(7):e2223511. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2022.23511.

32. Chen Y., Liu H., Yu Z. et аl. ALDH2 Polymorphism rs671 *1/*2 Genotype is a Risk Factor for the Development of Alcoholic Liver Cirrhosis in Hakka Alcoholics. Int J Gen Med. 2022;15:4067-4077. https://doi.org/10.2147/IJGM.S356761.

33. Abe H., Aida Y., Seki N. et аl. Aldehyde dehydrogenase 2 polymorphism for development to hepatocellular carcinoma in East Asian alcoholic liver cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol. 2015;30(9):1376-83. https://doi.org/10.1111/jgh.12948.

34. Linneberg A., Gonzalez-Quintela A., Vidal C. et аl. Genetic determinants of both ethanol and acetaldehyde metabolism influence alcohol hypersensitivity and drinking behaviour among Scandinavians. Clin Exp Allergy. 2010;40(1):123-30. https://doi.org/10.1111/j.1365-2222.2009.03398.x.

35. Luo X., Kranzler H.R., Zuo L. et аl. ADH4 gene variation is associated with alcohol and drug dependence: results from family controlled and population-structured association studies. Pharmacogenet Genomics. 2005;15(11):755-68. https://doi.org/10.1097/01.fpc.0000180141.77036.dc.