Выявление гетерозиготных вариантов в генах LPL и LMF1 у пациентов с тяжёлой гипертриглицеридемией.

Гипертриглицеридемия (ГТГ) – нарушение липидного обмена, характеризующееся повышением уровня триглицеридов (ТГ) в плазме крови более 1,7 ммоль/л. Уровень ТГ ≥10 ммоль/л, по одним литературным данным, или ≥ 11,2 ммоль/л, по другим, считают тяжёлой формой ГТГ. За развитие данной патологии ответственен ряд факторов: патогенные или вероятно патогенные варианты в гене или генах, ассоциированных с ГТГ, наличие метаболических заболеваний, факторы окружающей среды и образ жизни. Наиболее опасным фенотипическим проявлением повышенного уровня ТГ в плазме крови является развитие острого панкреатита, по поводу которого пациенты часто впервые обращаются за медицинской помощью. В данной работе описаны два наблюдаемых нами клинических случая тяжёлой ГТГ, диагностический поиск в которых состоял из молекулярно-генетических и инструментальных методов. В результате исследования биологического материала пациентов путем секвенирования выявлены: в первом случае – гетерозиготные вероятно патогенный вариант в гене LPL и вероятно доброкачественный вариант в гене LMF1, во втором – гетерозиготный вариант неясного клинического значения в гене LMF1. В статье обсуждается возможная причинная роль данных генетических вариантов и сложности клинической интерпретации гетерозиготных причин развития ГТГ.

1. Alves M., Laranjeira F., Correia-da-Silva G. Understanding Hypertriglyceridemia: Integrating Genetic Insights. Genes (Basel). 2024;15(2):190. doi: 10.3390/genes15020190.

2. Liu Y., Xu J., Tao W. et al. A Compound Heterozygous Mutation of Lipase Maturation Factor 1 is Responsible for Hypertriglyceridemia of a Patient. J Atheroscler Thromb. 2019;26(2):136-144. doi: 10.5551/jat.44537.

3. Santos-Baez L.S., Ginsberg H.N. Hypertriglyceridemia-Causes, Significance, and Approaches to Therapy. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:616. doi: 10.3389/fendo.2020.00616.

4. Dron J.S., Wang J., Cao H. et al. Severe hypertriglyceridemia is primarily polygenic. J Clin Lipidol. 2019;13(1):80-88. doi: 10.1016/j.jacl.2018.10.006.

5. Parhofer K.G., Laufs U. The Diagnosis and Treatment of Hypertriglyceridemia. Dtsch Arztebl Int. 2019;116(49):825-832. doi: 10.3238/arztebl.2019.0825.

6. Dron J.S., Hegele R.A. Genetics of Hypertriglyceridemia. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:455. doi: 10.3389/fendo.2020.00455.

7. Laufs U., Parhofer K.G. Ginsberg H.N., Hegele R.A. Clinical review on triglycerides. Eur Heart J. 2020;41(1):99-109c. doi: 10.1093/eurheartj/ehz785.

8. Carrasquilla G.D., Christiansen M.R., Kilpeläinen T.O. The Genetic Basis of Hypertriglyceridemia. Curr Atheroscler Rep. 2021;23(8):39. doi: 10.1007/s11883-021-00939-y.

9. Richards S., Aziz N., Bale S. et al. ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405 24. doi: 10.1038/gim.2015.30.

10. Brown R.J., Araujo-Vilar D., Cheung P.T. et al. The Diagnosis and Management of Lipodystrophy Syndromes: A Multi-Society Practice Guideline. J. Clin. Endocr. Metab. 2016;101(12):4500-4511. doi: 10.1210/jc.2016-2466.

11. Dron J.S., Wang J., McIntyre A.D. et al. Six years’ experience with LipidSeq: clinical and research learnings from a hybrid, targeted sequencing panel for dyslipidemias. BMC Med Genomics. 2020;13(1):23. doi: 10.1186/s12920-020-0669-2.

12. Yang A.L., McNabb-Baltar J. Hypertriglyceridemia and acute pancreatitis. Pancreatology. 2020;20(5):795-800. doi: 10.1016/j.pan.2020.06.005.

13. Kolařová H., Tesařová M., Švecová Š. et al. Lipoprotein lipase deficiency: clinical, biochemical and molecular characteristics in three patients with novel mutations in the LPL gene. Folia Biol (Praha). 2014;60(5):235-43. doi: 10.14712/fb2014060050235.

14. Okazaki H., Gotoda T., Ogura M.. et al. Current diagnosis and management of primary chylomicronemia. Journal of Atherosclerosis and Thrombosis. 2021; 28(9): 883-904. doi: 10.5551/jat.RV17054.

15. Wheless A., Gunn K.H., Neher S.B. Macromolecular Interactions of Lipoprotein Lipase (LPL). Subcell Biochem. 2024; 104:139-179. doi: 10.1007/978-3-031-58843-3_8.

16. Guo D., Zheng Y., Gan Z. et al. Heterozygous LMF1 Gene Mutation (c.1523C>T), Combined With an LPL Gene Mutation (c.590G>A), Aggravates the Clinical Symptoms in Hypertriglyceridemia. Front Genet. 2022;13:814295. doi: 10.3389/fgene.2022.814295.

17. Feng L., Sun Y., Liu F. et al. Clinical features and functions of a novel Lpl mutation C.986A>C (p.Y329S) in patient with hypertriglyceridemia. Curr Res Transl Med. 2022;70(4):103337. doi: 10.1016/j.retram.2022.103337. doi: 10.1016/j.retram.2022.103337.

18. Zammouri J., Vatier C., Capel E. et al. Molecular and Cellular Bases of Lipodystrophy Syndromes. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;12:803189. doi: 10.3389/fendo.2021.803189.

19. Serveaux Dancer M., Di Filippo M., Marmontel O. et al. New rare genetic variants of LMF1 gene identified in severe hypertriglyceridemia. J Clin Lipidol. 2018;12(5):1244-1252. doi: 10.1016/j.jacl.2018.06.018.

20. Yokote K., Chanprasert S., Lee L. et al. WRN Mutation Update: Mutation Spectrum, Patient Registries, and Translational Prospects. Hum Mutat. 2017;38(1):7-15. doi: 10.1002/humu.23128.