Клинико-генетический полиморфизм РАСопатий у пациентов с гипертрофией левого желудочка

РАСопатии – гетерогенная группа заболеваний, возникающих вследствие мутаций, нарушающих сигнальный путь RAS-MAPK, для которых характерны мультисистемные симптомы: низкий рост, лицевые дисморфии и сердечные проявления.

Цель работы: оценить спектр генетических причин и клинических проявлений РАСопатий у пациентов с клиническими проявлениями гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ).

Материалы и методы. Проведено клиническое, инструментальное и генетическое обследование 180 пробандов с симптомной ГЛЖ, требующей хирургического лечения.

Результаты. Были выявлены 19 редких вариантов в генах, кодирующих белки каскада RAS-MAPK, у 18 пробандов (1-68 лет). У 15 пациентов (8,3%) диагноз РАСопатии был подтвержден выявлением казаутивных вариантов в генах PTPN11, RIT1, LZTR1, MRAS и HRAS. Направительный диагноз у 6 пробандов был синдром Нунан, у 9 – гипертрофическая кардиомиопатия. У двух пробандов с мутациями RIT1 был выявлен нехарактерный для РАСопатий макросомный фенотип. За время наблюдения 4 пробанда умерли, одному была проведена трансплантация сердца. У трех пробандов с ГЛЖ были обнаружены редкие VUS, вклад которых требует дальнейшего изучения.

Выводы: несмотря на хорошо известный фенотип, у многих пациентов с РАСопатиями клиническая диагностика запаздывает. Фенотипический спектр мутаций RIT1 может быть расширен за счет макросомии. При наличии ГЛЖ пациенты с РАСопатиями имеют более ранние манифестацию, возраст операций и худший прогноз по сравнению с несиндромальными пробандами с ГКМП.

1. Norrish G., Field E., Mcleod K. et al. Clinical presentation and survival of childhood hypertrophic cardiomyopathy: a retrospective study in United Kingdom. Eur Heart J 2019;40(12):986–93.

2. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б., и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика. 2019;18(2):3-23.

3. Gelb B.D., Cavé H., Dillon M.W., et al. ClinGen’s RASopathy Expert Panel consensus methods for variant interpretation. Genet Med. 2018 Nov;20(11):1334-1345. doi: 10.1038/gim.2018.3.

4. Kotlukova N.P., Zaklyazminskaya E.V., Wilmot I. Heart transplantation in pediatric patient with Noonan syndrome. Clin. Experiment. Surg. Petrovsky J. 2017; 5 (3): 65–70.