medgenМедицинская генетикаMedical Genetics2073-7998Publishing House «Genius Media» LLC10.25557/2073-7998.2025.11.46-49medgen-3297Research ArticleКРАТКОЕ СООБЩЕНИЕBRIEF REPORTКлинико-генетический полиморфизм РАСопатий у пациентов с гипертрофией левого желудочкаClinical and genetic polymorphism of RASopathies in patients with left ventricular hypertrophyБалашоваМ. С.BalashovaM. S.

119435, Москва, Абрикосовский пер., д. 2; 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8/2

2, Abrikosovsky Lane, Moscow, 119435; 8/2 Trubetskaya st.., Moscow, 119991

zimt@list.ruСадековаМ. А.SadekovaM. A.

119435, Москва, Абрикосовский пер., д. 2

2, Abrikosovsky Lane, Moscow, 119435

ИслановИ. О.IslanovI. O.

119435, Москва, Абрикосовский пер., д. 2

2, Abrikosovsky Lane, Moscow, 119435

ТретьяковаМ. С.TretyakovaM. S.

119435, Москва, Абрикосовский пер., д. 2

2, Abrikosovsky Lane, Moscow, 119435

КотлуковаН. П.KotlukovaN. P.

414011, Астрахань, ул. Покровская роща, зд. 4

28, Geroyev Panfilovtsev st., Moscow, 125373

ДземешкевичС. Л.DzemeshkevichS. L.

119435, Москва, Абрикосовский пер., д. 2

2, Abrikosovsky Lane, Moscow, 119435

ЗаклязьминскаяЕ. В.ZaklyazminskayaE. V.

119435, Москва, Абрикосовский пер., д. 2; 115522, Москва, ул. Москворечье, д.1

2, Abrikosovsky Lane, Moscow, 119435; 1, Moskvorechye st., Moscow, 115522

ГНЦ РФ ФГБНУ Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского; ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава РоссииРоссияRussian research center of surgery named after academician B.V. Petrovsky; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)Russian FederationГНЦ РФ ФГБНУ Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. ПетровскогоРоссияRussian research center of surgery named after academician B.V. PetrovskyRussian FederationФГБУ Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияChildren’s City Clinical Hospital named after Z.A. Bashlyaeva, Moscow City Health DepartmentRussian FederationГНЦ РФ ФГБНУ Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского; ФГБНУ Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. БочковаРоссияRussian research center of surgery named after academician B.V. Petrovsky; Research Centre for Medical GeneticsRussian Federation20252412202524114649Copyright © Балашова М.С., Садекова М.А., Исланов И.О., Третьякова М.С., Котлукова Н.П., Дземешкевич С.Л., Заклязьминская Е.В., 20252025Балашова М.С., Садекова М.А., Исланов И.О., Третьякова М.С., Котлукова Н.П., Дземешкевич С.Л., Заклязьминская Е.В.Balashova M.S., Sadekova M.A., Islanov I.O., Tretyakova M.S., Kotlukova N.P., Dzemeshkevich S.L., Zaklyazminskaya E.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/3297

РАСопатии – гетерогенная группа заболеваний, возникающих вследствие мутаций, нарушающих сигнальный путь RAS-MAPK, для которых характерны мультисистемные симптомы: низкий рост, лицевые дисморфии и сердечные проявления.

Цель работы

Цель работы: оценить спектр генетических причин и клинических проявлений РАСопатий у пациентов с клиническими проявлениями гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ).

Материалы и методы

Материалы и методы. Проведено клиническое, инструментальное и генетическое обследование 180 пробандов с симптомной ГЛЖ, требующей хирургического лечения.

Результаты

Результаты. Были выявлены 19 редких вариантов в генах, кодирующих белки каскада RAS-MAPK, у 18 пробандов (1-68 лет). У 15 пациентов (8,3%) диагноз РАСопатии был подтвержден выявлением казаутивных вариантов в генах PTPN11, RIT1, LZTR1, MRAS и HRAS. Направительный диагноз у 6 пробандов был синдром Нунан, у 9 – гипертрофическая кардиомиопатия. У двух пробандов с мутациями RIT1 был выявлен нехарактерный для РАСопатий макросомный фенотип. За время наблюдения 4 пробанда умерли, одному была проведена трансплантация сердца. У трех пробандов с ГЛЖ были обнаружены редкие VUS, вклад которых требует дальнейшего изучения.

Выводы

Выводы: несмотря на хорошо известный фенотип, у многих пациентов с РАСопатиями клиническая диагностика запаздывает. Фенотипический спектр мутаций RIT1 может быть расширен за счет макросомии. При наличии ГЛЖ пациенты с РАСопатиями имеют более ранние манифестацию, возраст операций и худший прогноз по сравнению с несиндромальными пробандами с ГКМП.

RASopathies are a heterogeneous group of diseases caused by genetic alteration of the RAS-MAPK pathway, which are characterized by multisystem symptoms, including short stature, facial dysmorphia, and a wide range of cardiac manifestations.

The aim of the study was to evaluate the spectrum of genetic causes and clinical manifestations of RASopathies in patients with left ventricular hypertrophy (LVH). We examined 180 probands with LVH which require surgical treatment, and found 19 rare variants in the genes encoding RASMAPK proteins in 18 probands (1-68 years). In 15 patients (4.5%), the diagnosis of RASopathy was confirmed by the detection of causative variants in the PTPN11, RIT1, LZTR1, MRAS, and HRAS genes. The primary diagnosis was Noonan syndrome in 6 patients, and hypertrophic cardiomyopathy in 9 patients. Two probands with RIT1 mutations had a macrosomal phenotype which was not typical for RASopathies. During the follow-up, 4 probands died, and 1 underwent a heart transplant. Three probands with LVH were found to have rare VUS, which contribution requires further study.

Conclusions: despite the well-known phenotype, many patients with RASopathies have not been clinically diagnosed. The phenotypic spectrum of RIT1 mutations can be expanded with macrosomy. In the presence of LVH, patients with rasopathies have an earlier manifestation and age of surgery, and a worse prognosis compared to non-syndromal HCM patients.

РАСопатиигипертрофия левого желудочкаPTPN11RIT1LZTR1MRASHRASRASopathiesleft ventricular hypertrophyPTPN11RIT1LZTR1MRASHRASИсследование было проведено при поддержке FURG-2024-0009The study was supported by FURG-2024-0009ReferencesNorrish G., Field E., Mcleod K. et al. Clinical presentation and survival of childhood hypertrophic cardiomyopathy: a retrospective study in United Kingdom. Eur Heart J 2019;40(12):986–93.Norrish G., Field E., Mcleod K. et al. Clinical presentation and survival of childhood hypertrophic cardiomyopathy: a retrospective study in United Kingdom. Eur Heart J 2019;40(12):986–93.Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б., и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика. 2019;18(2):3-23.Ryzhkova O.P., Kardymon O.L., Prohorchuk E.B., et al. Rukovodstvo po interpretatsii dannykh posledovatel’nosti DNK cheloveka, poluchennykh metodami massovogo parallel’nogo sekvenirovaniya (MPS) (redaktsiya 2018, versiya 2) [Guidelines for the interpretation of massive parallel sequencing variants (update 2018, v2)]. Meditsinskaya genetika [Medical Genetics]. 2019;18(2):3-23. (In Russ.)Gelb B.D., Cavé H., Dillon M.W., et al. ClinGen’s RASopathy Expert Panel consensus methods for variant interpretation. Genet Med. 2018 Nov;20(11):1334-1345. doi: 10.1038/gim.2018.3.Gelb B.D., Cavé H., Dillon M.W., et al. ClinGen’s RASopathy Expert Panel consensus methods for variant interpretation. Genet Med. 2018 Nov;20(11):1334-1345. doi: 10.1038/gim.2018.3.Kotlukova N.P., Zaklyazminskaya E.V., Wilmot I. Heart transplantation in pediatric patient with Noonan syndrome. Clin. Experiment. Surg. Petrovsky J. 2017; 5 (3): 65–70.Kotlukova N.P., Zaklyazminskaya E.V., Wilmot I. Heart transplantation in pediatric patient with Noonan syndrome. Clin. Experiment. Surg. Petrovsky J. 2017; 5 (3): 65–70.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.