Экспансия CAG-повтора в экзоне 1 гена AR у больных спинальной амиотрофией
Аннотация
Спинально-бульбарная мышечная амиотрофия (СБМА), или болезнь Кеннеди (OMIM 313200), - Х-сцепленное рецессивное заболевание, обусловленное мутациями гена AR . Частоту СБМА оценивают, как 1 на 400 000 населения в год. В России молекулярно-генетические исследования СБМА на репрезентативных выборках больных из различных регионов до настоящего времени не проводилось. Целью настоящей работы явилось исследование протяженности CAG-повтора в экзоне 1 гена AR у больных. Материалом для работы послужили образцы ДНК, выделенные из крови 111 неродственных пробандов мужского пола с направляющим диагнозом «СБМА Кеннеди», 5 родственниц больных с подтвержденной СБМА, и 41 пробанда мужского пола старше 30 лет с направляющим диагнозом «спинальная мышечная амиотрофия», возраст которых на момент обращения для ДНК-диагностики СМА превышал 30 лет и не было выявлено делеций гена SMN1 . Для исследования протяженности CAG-повтора в экзоне 1 гена AR использовалась медицинская технология «Система детекции частой мутации при спинальной атрофии Кеннеди», внедренная в практическую деятельность ФГБНУ «МГНЦ». В результате работы повторы числом 38 и более были выявлена у 38 больных с диагнозом «СБМА Кеннеди». Среди 41 неродственных больных мужского пола с входящим диагнозом СМА, но без делеций гена SMN1 , было выявлено два больных СБМА. При исследовании родственников больных показан эффект увеличения числа CAG-повторов при прохождении через мужской мейоз. При исследовании распределения длин CAG-повторов установлено, что более чем у 80% российских больных длина полиглутаминового тракта составляет от 43 до 50 единиц, что соответствует классической форме СБМА с манифестацией на 4 декаде жизни и достаточно мягкими клиническими проявлениями.
Ключевые слова
спинальная и бульбарная амиотрофия Кеннеди,
ген AR,
экспансия CAG-повторов,
антиципация,
SBMA,
AR,
CAG-expansion,
anticipation
Об авторах
О. А. Щагина
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»
Россия
Россия
О. Л. Миронович
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»
Россия
Россия
В. В. Забненкова
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»
Россия
Россия
Н. М. Галеева
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»
Россия
Россия
Е. А. Близнец
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»
Россия
Россия
А. Л. Чухрова
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»
Россия
Россия
А. В. Поляков
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»
Россия
Россия
Список литературы
1. Fischbeck KH. Kennedy disease. J Inherit Metab Dis. 1997;(20):152.
2. Исайкин АИ, Черненко ОА, Самхаева НД, Шагбазян АЭ Бульбоспинальная амиотрофия Кеннеди с синдромом патологической мышечной утомляемости. Неврологический журнал. 2015; 20 (2):32-37
3. Клюшников СА, Иллариошкин СН, Иванова-Смоленская ИА Семейный случай спинально-бульбарной амиотрофии Кеннеди. Нервные болезни. 2008 (1):32-35
4. Мальмберг СА, Заваденко НН, Петрухин АА, Евграфов ОВ, Маслова ОИ Нейрофизиологические исследования в семье больных спинальной и бульбарной амиотрофией Кеннеди: диагностика доклинических стадий заболевания у детей. Педиатрия. Журнал Н.Г. Сперанского 1997; 76(2):8
5. Максимова Н.Р. Клинико-генеалогическая и молекулярно-генетическая характеристика этноспецифических форм наследственной патологии у якутов. Дисс. д.м.н. Томск. 2009.
6. Дубчак Л.В. Бульбо-спинальная амиотрофия Кеннеди. Неврологический журнал 1996; 3: 28-32.
7. Amato AA, Prior TW, Barohn RJ et al. Kennedy’s disease: a clinicopathologic correlation with mutations in the androgen receptor gene. Neurology. 1993 Apr;43(4):791-4.
8. La Spada A. Spinal and Bulbar Muscular Atrophy. 1999 Feb 26 [Updated 2017 Jan 26]. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2017.
9. Dejager S, Bry-Gauillard H, Bruckert E et al. A comprehensive endocrine description of Kennedy’s disease revealing androgen insensitivity linked to CAG repeat length. J Clin Endocrinol Metab. 2002 Aug;87(8):3893-901.
10. Neuschmid-Kaspar F, Gast A, Peterziel H et al. CAG-repeat expansion in androgen receptor in Kennedy’s disease is not a loss of function mutation. Mol Cell Endocrinol. 1996 Mar 25;117(2):149-56.
11. Mhatre AN, Trifiro MA, Kaufman M et al. Reduced transcriptional regulatory competence of the androgen receptor in X-linked spinal and bulbar muscular atrophy. Nat Genet. 1993 Oct;5(2):184-8.
12. Igarashi S, Tanno Y, Onodera O et al. Strong correlation between the number of CAG repeats in androgen receptor genes and the clinical onset of features of spinal and bulbar muscular atrophy. Neurology. 1992 Dec;42(12):2300-2.
13. La Spada AR, Roling DB, Harding AE et al. Meiotic stability and genotype-phenotype correlation of the trinucleotide repeat in X-linked spinal and bulbar muscular atrophy. Nat Genet. 1992 Dec;2(4):301-4. PubMed
14. Querin G, Soraru G, Pradat PF. Kennedy disease (X-linked recessive bulbospinalneuronopathy): A comprehensive review from pathophysiology to therapy. Rev Neurol (Paris). 2017 May;173(5):326-337.
15. Choi WT, MacLean HE, Chu S et al. Kennedy’s disease: genetic diagnosis of an inherited form of motor neuron disease. Aust N Z J Med. 1993 Apr;23(2):187-92.
16. Zhang L, Fischbeck KH, Arnheim N. CAG repeat length variation in sperm from a patient with Kennedy’s disease. Hum Mol Genet. 1995 Feb;4(2):303-5.
Рецензия
Для цитирования:
Щагина О.А., Миронович О.Л., Забненкова В.В., Галеева Н.М., Близнец Е.А., Чухрова А.Л., Поляков А.В. Экспансия CAG-повтора в экзоне 1 гена AR у больных спинальной амиотрофией. Медицинская генетика. 2017;16(9):31-36.
For citation:
Shchagina O.A., Mironovich O.L., Zabnenkova V.V., Galeeva N.M., Bliznetz E.A., Chuchrova A.L., Polyakov A.V. CAG expansion in exon 1 of the AR gene in Russian spinal atrophy patients. Medical Genetics. 2017;16(9):31-36. (In Russ.)
Просмотров: 668
Послать статью по эл. почте 