Разработка экономически эффективных стратегий молекулярной диагностики различных групп наследственных заболеваний

Исследование обосновывает экономическую и клиническую эффективность каскадного (стратифицированного) подхода в молекулярно-генетической диагностике наследственных заболеваний по сравнению с использованием секвенирования полного генома (WGS) в первой линии диагностики. На основе анализа стоимости, времени выполнения и диагностической информативности 1140 стратегий для 9 нозологических групп (муковисцидоз (МВ), фенилкетонурия (ФКУ), мышечные дистрофии Дюшенна/Беккера (МДБ/МДД), спинальная мышечная атрофия (СМА), тугоухость, гемофилия, спастические параплегии (СПГ), синдромы Нунан/Леопард, ультраредкие/гетерогенные заболевания) показано, что оптимальная стратегия строго зависит от спектра причинных генетических вариантов. Для заболеваний с известными «частыми» патогенными вариантами или преобладанием протяженных делеций/дупликаций (CNV) старт с «традиционных» методов экономически и клинически оправдан. При высокой гетерогенности обоснован более ранний переход к секвенированию NGS-панелей или клинического/полного экзома (CES/WES). Каскадное тестирование обеспечивает сопоставимую с WGS информативность, сокращая среднюю стоимость на образец до 92% и среднее время до 53 дней на 100 образцов. Универсального оптимального метода не существует, выбор алгоритма должен базироваться на специфике нозологии и ресурсных ограничениях.

1. Shatokhina O., Galeeva N., Stepanova A., et al. Spectrum of Genes for Non-GJB2-Related Non-Syndromic Hearing Loss in the Russian Population Revealed by a Targeted Deafness Gene Panel. International Journal of Molecular Sciences. 2022;23(24):15748.

2. Kuznetcova, I., Gundorova, P., Ryzhkova, O. et al. The study of the full spectrum of variants leading to hyperphenylalaninemia have revealed 10 new variants in the PAH gene. Metab Brain Dis/ 2019; 34: 1547–1555.

3. Ряднинская Н.В., Кузнецова И.А., Рыжкова О.П., Поляков А.В. Результаты поиска редких мутаций при анализе всей последовательности гена PAH. Медицинская генетика. 2022;21(10):43-45.

4. Булах М.В., Рыжкова О.П., Поляков А.В. Саркогликанопатии: клинико-молекулярно-генетическая характеристика, эпидемиология, диагностика и возможности терапии. Генетика 2018;54(2):135-152.

5. Зинина Е.В., Булах М.В., Рыжкова О.П., и др. Изменение спектра выявленных мутаций в гене DMD в зависимости от методических возможностей лаборатории. Нервно-мышечные болезни. 2023;13(1):33-43.

6. Zinina E, Bulakh M, Chukhrova A, et al. Specificities of the DMD Gene Mutation Spectrum in Russian Patients. Int J Mol Sci. 2022;23(21):12710.

7. Zinina E., Bulakh M., Chukhrova A., et al. Specificities of the DMD Point Variant Spectrum in Russian Patients with Duchenne/Becker Muscular Dystrophy. Clin Genet. April 2025; 108(3):292-301. DOI:10.1111/cge.14747

8. Mikhalchuk K, Zabnenkova V, Braslavskaya S, et al. Rare Cause 5q SMA: Molecular Genetic and Clinical Analyses of Intragenic Subtle Variants in the SMN Locus. Clin Genet. 2025;108(1):58-68. doi: 10.1111/cge.14714.

9. Бескоровайная Т.С., Миловидова Т.Б., Щагина О.А., Рыжкова О.П., Поляков А.В. Комплексная диагностика гемофилии А у российских больных. Генетика. 2019;55(8):944-954.

10. Kadnikova V.A., Rudenskaya G.E., Stepanova A.A., et al. Mutational Spectrum of Spast (Spg4) and Atl1 (Spg3a) Genes in Russian Patients with Hereditary Spastic Paraplegia. Sci Rep. 2019;9(1):14412.

11. Руденская Г.Е., Кадникова В.А., Рыжкова О.П., и др. Спектр наследственных спастических параплегий у российских больных. Медицинская генетика. 2020;19(4):49–50.

12. Руденская Г.Е., Кадникова В.А., Рыжкова О.П. Наследственные спастические параплегии в эпоху секвенирования нового поколения: генетическое разнообразие, эпидемиология, проблемы классификации. Медицинская генетика. 2018;17(8):3-12.

13. Orlova A., Guseva D., Demina N., et al. Spectrum of Mutations in PTPN11 in Russian Cohort. Genes. 2024;15(3):345.

14. Регистр пациентов с муковисцидозом в Российской Федерации. 2023 год. Под редакцией Е.Л. Амелиной, Н.Ю. Каширской, Е.И. Кондратьевой, С.А. Красовского, М.А. Стариновой, А.Ю. Воронковой, Е.К. Гинтера. М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2025. 70 с.

15. Ryzhkova O., Mironovich O., Gundorova P., et al. Exome sequencing of 1293 patients in Russia: new knowledge about the structure of inherited diseases in Russia European Journal of Human Genetics 2022 Journal article WOSUID: WOS:000779367702383

16. Рыжкова О.П., Чухрова А.Л., Миронович О.Л., Поляков А.В. Разработка решения для анализа клинического экзома. Актуальные вопросы фундаментальной и клинической медицины: сборник материалов конгресса молодых ученых, 24–25 мая 2018 г. [Электронный ресурс] / под ред. Е.Л. Чойнзонова, Э.В. Галажинского, С.В. Попова, Н.А. Бохана, В.А. Степанова, В.В. Жданова; Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, Томский государственный университет. Томск: Изд-во Том. ун-та, 2018:123-124. URL:http://tnimc.ru/upload/publications/proceedings/2018_young.pdf

17. Доронина Ю.В., Скатков А.В. Каскадно-иерархическое моделирование в задачах анализа динамики ресурсных характеристик сложных систем. Информационно-управляющие системы. 2020;3: 48-58.

18. Royce W.W. Managing the Development of Large Software Systems. Proceedings of IEEE WESCON. 1970; 26: 328-388.

19. Lim R., Silver A., Silver M. et al. Targeted mutation screening panels expose systematic population bias in detection of cystic fibrosis risk. Genet Med. 2016;18: 174–179. https://doi.org/10.1038/gim.2015.52

20. WHO Human Genetics Programme. (‎2004)‎. The molecular genetic epidemiology of cystic fibrosis: report of a joint meeting of WHO/ IECFTN/ICF(‎M)‎A/ECFS, Genoa, Italy, 19 June 2002. World Health Organization

21. Mathur P., Kaur A., Agarwal K.K., et al. Unlocking the genetic blueprint of duchenne muscular dystrophy: A personalized approach with MLPA and WES. Glob Med Genet. 2025;12(2):100038. doi: 10.1016/j.gmg.2025.100038.

22. Ilic N., Krasic S., Maric N., et al. Noonan Syndrome: Relation of Genotype to Cardiovascular Phenotype-A Multi-Center Retrospective Study. Genes (Basel). 2024;15(11):1463. doi: 10.3390/genes15111463.

23. Кадникова В.А. Молекулярно-генетическое и фенотипическое разнообразие наследственных спастических параплегий. Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук ФГБНУ «МГНЦ». 2022

24. Weisburd B., Sharma R., Pata V., et al. Diagnosing missed cases of spinal muscular atrophy in genome, exome, and panel sequencing data sets. Genet Med. 2025;27(4):101336. doi: 10.1016/j.gim.2024.101336

25. Lopez-Lopez D., Loucera C., Carmona R., et al. SMN1 copynumber and sequence variant analysis from next-generation sequencing data. Hum Mutat. 2020;41(12):2073-2077. doi: 10.1002/humu.24120.

26. Zhao S., Wang Y., Xin X. et al. Next generation sequencing is a highly reliable method to analyze exon 7 deletion of survival motor neuron 1 (SMN1) gene. Sci Rep. 2022; 12: 223. https://doi.org/10.1038/s41598-021-04325-1