References

medgen

Медицинская генетика

Medical Genetics

2073-7998

Publishing House «Genius Media» LLC

10.25557/2073-7998.2025.10.6-15

medgen-3233

Research Article

ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

ORIGINAL ARTICLE

Разработка экономически эффективных стратегий молекулярной диагностики различных групп наследственных заболеваний

Developing Cost-Effective Strategies for Molecular Diagnostics of Hereditary Disorders

Рыжкова

О. П.

Ryzhkova

O. P.

115522, Москва, ул. Москворечье, д. 1

1, Moskvorechye st, Moscow,115522

ryzhkova@dnalab.ru

Шатохина

О. Л.

Shatokhina

O. L.

115522, Москва, ул. Москворечье, д. 1

1, Moskvorechye st, Moscow,115522

Булах

М. В.

Bulakh

M. V.

115522, Москва, ул. Москворечье, д. 1

1, Moskvorechye st, Moscow,115522

Череватова

Т. Б.

Cherevatova

T. B.

115522, Москва, ул. Москворечье, д. 1

1, Moskvorechye st, Moscow,115522

Орлова

А. А.

Orlova

A. A.

115522, Москва, ул. Москворечье, д. 1

1, Moskvorechye st, Moscow,115522

Забненкова

В. В.

Zabnenkova

V. V.

115522, Москва, ул. Москворечье, д. 1

1, Moskvorechye st, Moscow,115522

Ковальская

В. А.

Kovalskaia

V. A.

115522, Москва, ул. Москворечье, д. 1

1, Moskvorechye st, Moscow,115522

Руденская

Г. Е.

Rudenskaya

G. E.

1, Moskvorechye st, Moscow,115522

Кадникова

В. А.

Kadnikova

V. A.

115522, Москва, ул. Москворечье, д. 1

1, Moskvorechye st, Moscow,115522

Степанова

А. А.

Stepanova

A. A.

115522, Москва, ул. Москворечье, д. 1

1, Moskvorechye st, Moscow,115522

Зинина

Е. В.

Zinina

E. V.

115522, Москва, ул. Москворечье, д. 1

1, Moskvorechye st, Moscow,115522

Бескоровайная

Т. С.

Beskorovainaya

T. S.

115522, Москва, ул. Москворечье, д. 1

1, Moskvorechye st, Moscow,115522

Близнец

Е. А.

Bliznetz

E. A.

115522, Москва, ул. Москворечье, д. 1

1, Moskvorechye st, Moscow,115522

Адян

Т. А.

Adyan

T. A.

115522, Москва, ул. Москворечье, д. 1

1, Moskvorechye st, Moscow,115522

Михальчук

К. А.

Mikhalchuk

К. A.

115522, Москва, ул. Москворечье, д. 1

1, Moskvorechye st, Moscow,115522

Чухрова

А. Л.

Chukhrova

A. L.

115522, Москва, ул. Москворечье, д. 1

1, Moskvorechye st, Moscow,115522

Щагина

О. А.

Schagina

O. A.

115522, Москва, ул. Москворечье, д. 1

1, Moskvorechye st, Moscow,115522

Дадали

Е. Л.

Dadali

E. L.

115522, Москва, ул. Москворечье, д. 1

1, Moskvorechye st, Moscow,115522

Поляков

А. В.

Polyakov

A. V.

115522, Москва, ул. Москворечье, д. 1

1, Moskvorechye st, Moscow,115522

Куцев

С. И.

Kutsev

S. I.

115522, Москва, ул. Москворечье, д. 1

1, Moskvorechye st, Moscow,115522

ФГБНУ Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. БочковаРоссияResearch Centre for Medical GeneticsRussian Federation

2025

24112025

2410615

Copyright © Рыжкова О.П., Шатохина О.Л., Булах М.В., Череватова Т.Б., Орлова А.А., Забненкова В.В., Ковальская В.А., Руденская Г.Е., Кадникова В.А., Степанова А.А., Зинина Е.В., Бескоровайная Т.С., Близнец Е.А., Адян Т.А., Михальчук К.А., Чухрова А.Л., Щагина О.А., Дадали Е.Л., Поляков А.В., Куцев С.И., 2025

2025

Рыжкова О.П., Шатохина О.Л., Булах М.В., Череватова Т.Б., Орлова А.А., Забненкова В.В., Ковальская В.А., Руденская Г.Е., Кадникова В.А., Степанова А.А., Зинина Е.В., Бескоровайная Т.С., Близнец Е.А., Адян Т.А., Михальчук К.А., Чухрова А.Л., Щагина О.А., Дадали Е.Л., Поляков А.В., Куцев С.И.

Ryzhkova O.P., Shatokhina O.L., Bulakh M.V., Cherevatova T.B., Orlova A.A., Zabnenkova V.V., Kovalskaia V.A., Rudenskaya G.E., Kadnikova V.A., Stepanova A.A., Zinina E.V., Beskorovainaya T.S., Bliznetz E.A., Adyan T.A., Mikhalchuk К.A., Chukhrova A.L., Schagina O.A., Dadali E.L., Polyakov A.V., Kutsev S.I.

Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/3233

Исследование обосновывает экономическую и клиническую эффективность каскадного (стратифицированного) подхода в молекулярно-генетической диагностике наследственных заболеваний по сравнению с использованием секвенирования полного генома (WGS) в первой линии диагностики. На основе анализа стоимости, времени выполнения и диагностической информативности 1140 стратегий для 9 нозологических групп (муковисцидоз (МВ), фенилкетонурия (ФКУ), мышечные дистрофии Дюшенна/Беккера (МДБ/МДД), спинальная мышечная атрофия (СМА), тугоухость, гемофилия, спастические параплегии (СПГ), синдромы Нунан/Леопард, ультраредкие/гетерогенные заболевания) показано, что оптимальная стратегия строго зависит от спектра причинных генетических вариантов. Для заболеваний с известными «частыми» патогенными вариантами или преобладанием протяженных делеций/дупликаций (CNV) старт с «традиционных» методов экономически и клинически оправдан. При высокой гетерогенности обоснован более ранний переход к секвенированию NGS-панелей или клинического/полного экзома (CES/WES). Каскадное тестирование обеспечивает сопоставимую с WGS информативность, сокращая среднюю стоимость на образец до 92% и среднее время до 53 дней на 100 образцов. Универсального оптимального метода не существует, выбор алгоритма должен базироваться на специфике нозологии и ресурсных ограничениях.

This study substantiates the economic and clinical efficacy of a cascade (stratified) testing approach in molecular genetic diagnostics of hereditary disorders compared to using whole-genome sequencing (WGS) as the first-line diagnostic method. By analyzing the cost, turnaround time, and diagnostic yield of 1,140 strategies across 9 disease groups (cystic fibrosis (CF), phenylketonuria (PKU), Duchenne/ Becker muscular dystrophy (DMD/BMD), spinal muscular atrophy (SMA), hearing loss, hemophilia, hereditary spastic paraplegias (HSP), Noonan/Leopard syndromes, and ultra-rare/heterogeneous disorders), we demonstrate that the optimal strategy strictly depends on the causative variant spectrum of the pathology. For diseases with known frequent pathogenic variants (PKU, hearing loss) or a predominance of large copy-number variations (CNVs) starting with «traditional» methods is economically and clinically justified. For highly heterogeneous conditions an earlier transition to NGS panel sequencing or clinical/whole exome sequencing (CES/WES) is warranted. Cascade testing achieves diagnostic yield comparable to WGS while reducing costs up to 92% and shortening time up to 53 days per 100 samples. No universal optimal method exists; algorithm selection should be based on disease-specific characteristics and resource constraints.

молекулярно-генетическая диагностиканаследственные заболеваниякаскадное тестированиеэкономическая оптимизацияNGS-панеликлинический и полный экзом (CES/WES)полный геном (WGS).

molecular genetic diagnosticshereditary diseasescascade testingcost optimizationNGS panelsclinical and whole exome sequencing (CES/WES)whole genome sequencing (WGS)

Исследование поддержано государственным заданием Министерства науки и высшего образования России.

The research was supported by a state assignment from the Ministry of Science and Higher Education of Russia.

References1

Shatokhina O., Galeeva N., Stepanova A., et al. Spectrum of Genes for Non-GJB2-Related Non-Syndromic Hearing Loss in the Russian Population Revealed by a Targeted Deafness Gene Panel. International Journal of Molecular Sciences. 2022;23(24):15748.

Kuznetcova, I., Gundorova, P., Ryzhkova, O. et al. The study of the full spectrum of variants leading to hyperphenylalaninemia have revealed 10 new variants in the PAH gene. Metab Brain Dis/ 2019; 34: 1547–1555.

Ряднинская Н.В., Кузнецова И.А., Рыжкова О.П., Поляков А.В. Результаты поиска редких мутаций при анализе всей последовательности гена PAH. Медицинская генетика. 2022;21(10):43-45.

Ryadninskaya N.V., Kuznetsova I.A., Ryzhkova O.P., Polyakov A.V. Rezul’taty poiska redkikh mutatsiy pri analize vsey posledovatel’nosti gena PAH [Results of the search for rare mutations in the analysis of the entire sequence of the PAH gene]. Meditsinskaya genetika [Medical Genetics]. 2022;21(10):43-45. (In Russ.)

Булах М.В., Рыжкова О.П., Поляков А.В. Саркогликанопатии: клинико-молекулярно-генетическая характеристика, эпидемиология, диагностика и возможности терапии. Генетика 2018;54(2):135-152.

Bulakh M.V., Ryzhkova O.P., Polyakov, A.V. Sarcoglycanopathies: Clinical, Molecular and Genetic Characteristics, Epidemiology, Diagnostics and Treatment Options. Russ J Genet. 2018; 54: 129– 144.

Зинина Е.В., Булах М.В., Рыжкова О.П., и др. Изменение спектра выявленных мутаций в гене DMD в зависимости от методических возможностей лаборатории. Нервно-мышечные болезни. 2023;13(1):33-43.

Zinina E.V., Bulakh M.V., Ryzhkova O.P., Shchagina O.A., Polyakov A.V. Izmeneniye spektra vyyavlennykh mutatsiy v gene DMD v zavisimosti ot metodicheskikh vozmozhnostey laboratorii [Change in the spectrum of detected mutations in the DMD gene depending on the methodological capabilities of the laboratory]. Nervno-myshechnyye bolezni [Neuromuscular Diseases]. 2023;13(1):33-43. (In Russ.)

Zinina E, Bulakh M, Chukhrova A, et al. Specificities of the DMD Gene Mutation Spectrum in Russian Patients. Int J Mol Sci. 2022;23(21):12710.

Zinina E., Bulakh M., Chukhrova A., et al. Specificities of the DMD Point Variant Spectrum in Russian Patients with Duchenne/Becker Muscular Dystrophy. Clin Genet. April 2025; 108(3):292-301. DOI:10.1111/cge.14747

Mikhalchuk K, Zabnenkova V, Braslavskaya S, et al. Rare Cause 5q SMA: Molecular Genetic and Clinical Analyses of Intragenic Subtle Variants in the SMN Locus. Clin Genet. 2025;108(1):58-68. doi: 10.1111/cge.14714.

Бескоровайная Т.С., Миловидова Т.Б., Щагина О.А., Рыжкова О.П., Поляков А.В. Комплексная диагностика гемофилии А у российских больных. Генетика. 2019;55(8):944-954.

Beskorovainaya T.S., Milovidova T.B., Schagina O.A. et al. Complex Molecular Diagnostics of Hemophilia A in Russian Patients. Russ J Genet. 2019;55: 1015–1024.

Kadnikova V.A., Rudenskaya G.E., Stepanova A.A., et al. Mutational Spectrum of Spast (Spg4) and Atl1 (Spg3a) Genes in Russian Patients with Hereditary Spastic Paraplegia. Sci Rep. 2019;9(1):14412.

Руденская Г.Е., Кадникова В.А., Рыжкова О.П., и др. Спектр наследственных спастических параплегий у российских больных. Медицинская генетика. 2020;19(4):49–50.

Rudenskaya G.E., Kadnikova V.A., Ryzhkova O.P., et al. Spektr nasledstvennykh spasticheskikh paraplegiy u rossiyskikh bol’nykh [Spectrum of hereditary spastic paraplegias in Russian patients]. Meditsinskaya genetika [Medical Genetics]. 2020;19(4):49-50. (In Russ.)

Руденская Г.Е., Кадникова В.А., Рыжкова О.П. Наследственные спастические параплегии в эпоху секвенирования нового поколения: генетическое разнообразие, эпидемиология, проблемы классификации. Медицинская генетика. 2018;17(8):3-12.

Rudenskaya G.E., Kadnikova V.A., Ryzhkova O.P. Nasledstvennyye spasticheskiye paraplegii v epokhu sekvenirovaniya novogo pokoleniya: geneticheskoye raznoobraziye, epidemiologiya, problemy klassifikatsii [Hereditary spastic paraplegias in the era of next generation sequencing: genetic diversity, epidemiology, classification]. Medical Genetics [Medical Genetics]. 2018;17(8): 3-12. (In Russ.)

Orlova A., Guseva D., Demina N., et al. Spectrum of Mutations in PTPN11 in Russian Cohort. Genes. 2024;15(3):345.

Регистр пациентов с муковисцидозом в Российской Федерации. 2023 год. Под редакцией Е.Л. Амелиной, Н.Ю. Каширской, Е.И. Кондратьевой, С.А. Красовского, М.А. Стариновой, А.Ю. Воронковой, Е.К. Гинтера. М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2025. 70 с.

Registr patsiyentov s mukovistsidozom v Rossiyskoy Federatsii. 2023 god. Pod redaktsiyey Ye.L. Amelinoy, N.YU. Kashirskoy, Ye.I. Kondrat’yevoy, S.A. Krasovskogo, M.A. Starinovoy, A.YU. Voronkovoy, Ye.K. Gintera [Registry of patients with cystic fibrosis in the Russian Federation. 2023. Edited by E.L. Amelina, N.Yu. Kashirskaya, E.I. Kondratieva, S.A. Krasovsky, M.A. Starinova, A.Yu. Voronkova, E.K. Ginter]. Moscow: MEDPRAKTIKA-M, 2025. 70 p. (In Russ.)

Ryzhkova O., Mironovich O., Gundorova P., et al. Exome sequencing of 1293 patients in Russia: new knowledge about the structure of inherited diseases in Russia European Journal of Human Genetics 2022 Journal article WOSUID: WOS:000779367702383

Рыжкова О.П., Чухрова А.Л., Миронович О.Л., Поляков А.В. Разработка решения для анализа клинического экзома. Актуальные вопросы фундаментальной и клинической медицины: сборник материалов конгресса молодых ученых, 24–25 мая 2018 г. [Электронный ресурс] / под ред. Е.Л. Чойнзонова, Э.В. Галажинского, С.В. Попова, Н.А. Бохана, В.А. Степанова, В.В. Жданова; Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, Томский государственный университет. Томск: Изд-во Том. ун-та, 2018:123-124. URL:http://tnimc.ru/upload/publications/proceedings/2018_young.pdf

Ryzhkova O.P., Chukhrova A.L., Mironovich O.L., Polyakov A.V. Razrabotka resheniya dlya analiza klinicheskogo ekzoma. Aktual’nyye voprosy fundamental’noy i klinicheskoy meditsiny: sbornik materialov kongressa molodykh uchenykh, 24–25 maya 2018 g. [Elektronnyy resurs]. Рod red. Ye.L. Choynzonova, E.V. Galazhinskogo, S.V. Popova, N.A. Bokhana, V.A. Stepanova, V.V. Zhdanova [Development of a solution for clinical exome analysis. Current issues in fundamental and clinical medicine: collection of materials from the congress of young scientists, May 24–25, 2018 [Electronic resource]. Edited by E.L. Choynzonov, E.V. Galazhinsky, S.V. Popov, N.A. Bokhan, V.A. Stepanov, V.V. Zhdanov]. Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences, Tomsk State University. Tomsk: Tomsk State University Publishing House, 2018:123–124. URL: http://tnimc.ru/upload/publications/proceedings/2018_young.pdf (In Russ.).

Доронина Ю.В., Скатков А.В. Каскадно-иерархическое моделирование в задачах анализа динамики ресурсных характеристик сложных систем. Информационно-управляющие системы. 2020;3: 48-58.

Doronina Y., Skatkov A. Cascade-hierarchical modeling in analyzing the dynamics of complex system resource characteristics. Information and Control Systems. 2020;3: 48-58. (In Russ.)

Royce W.W. Managing the Development of Large Software Systems. Proceedings of IEEE WESCON. 1970; 26: 328-388.

Lim R., Silver A., Silver M. et al. Targeted mutation screening panels expose systematic population bias in detection of cystic fibrosis risk. Genet Med. 2016;18: 174–179. https://doi.org/10.1038/gim.2015.52

WHO Human Genetics Programme. (‎2004)‎. The molecular genetic epidemiology of cystic fibrosis: report of a joint meeting of WHO/ IECFTN/ICF(‎M)‎A/ECFS, Genoa, Italy, 19 June 2002. World Health Organization

Mathur P., Kaur A., Agarwal K.K., et al. Unlocking the genetic blueprint of duchenne muscular dystrophy: A personalized approach with MLPA and WES. Glob Med Genet. 2025;12(2):100038. doi: 10.1016/j.gmg.2025.100038.

Ilic N., Krasic S., Maric N., et al. Noonan Syndrome: Relation of Genotype to Cardiovascular Phenotype-A Multi-Center Retrospective Study. Genes (Basel). 2024;15(11):1463. doi: 10.3390/genes15111463.

Кадникова В.А. Молекулярно-генетическое и фенотипическое разнообразие наследственных спастических параплегий. Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук ФГБНУ «МГНЦ». 2022

Kadnikova V.A. Molekulyarno-geneticheskoye i fenotipicheskoye raznoobraziye nasledstvennykh spasticheskikh paraplegiy. Dissertatsiya na soiskaniye uchenoy stepeni kandidata biologicheskikh nauk [Molecular genetic and phenotypic diversity of hereditary spastic paraplegias. Dissertation for the degree of Candidate of Biological Sciences]. Federal State Budgetary Scientific Institution «Research Centre for Medical Genetics.» 2022 (In Russ.)

Weisburd B., Sharma R., Pata V., et al. Diagnosing missed cases of spinal muscular atrophy in genome, exome, and panel sequencing data sets. Genet Med. 2025;27(4):101336. doi: 10.1016/j.gim.2024.101336

Lopez-Lopez D., Loucera C., Carmona R., et al. SMN1 copynumber and sequence variant analysis from next-generation sequencing data. Hum Mutat. 2020;41(12):2073-2077. doi: 10.1002/humu.24120.

Zhao S., Wang Y., Xin X. et al. Next generation sequencing is a highly reliable method to analyze exon 7 deletion of survival motor neuron 1 (SMN1) gene. Sci Rep. 2022; 12: 223. https://doi.org/10.1038/s41598-021-04325-1

The authors declare that there are no conflicts of interest present.