Ассоциация полиморфизмов генов микроРНК MIR146A (rs2910164), MIR758 (rs1885068), MIR33a (rs9620000) с меланомой

Введение. Накопленные данные показывают, что микроРНК играют решающую роль практически во всех биологических и патофизиологических процессах, таких как дифференцировка клеток, регуляция клеточного цикла, липидный обмен, воспаление, неврологические, сердечно-сосудистые и метаболические расстройства и рак, включая меланому.

Цель: поиск ассоциации между полиморфными вариантами MIR146A (rs2910164), MIR758 (rs1885068), MIR33a (rs9620000) и риском развития меланомы.

Методы. В качестве материала для исследования использовали парафиновые блоки (FFPE) 82 лиц с меланомой и периферическую кровь 35 доноров контрольной группы. ДНК выделяли из срезов FFPE с помощью коммерческого набора QIAamp DNA FFPE Tissue Kit (QIAGENE, Германия). Праймеры для ПЦР подбирали с помощью программы WASP. Геномную ДНК выделяли набором QIAamp DNA Blood mini kit (Qiagen, Germany). Генотипирование проводили методом аллель-специфичной ПЦР смесью qPCRmix –HS («Евроген» России) на приборе Real-time CFX96 Touch (США). Анализ равновесия Харди-Вайнберга и различия в распределении вариантов аллелей между группами пациентов и контроля оценивали с помощью критерия χ2. Для оценки риска развития меланомы использовали коэффициенты отношения шансов (ОШ).

Результаты. Установлено, что аллель A гена MIR146A (rs2910164) (ОШ = 2,24, 95% ДИ = 1,24–4,03; p=0,02) и генотип ТТ гена MIR33a (rs9620000) (ОШ = 2,98, 95% ДИ = 1,17–7,60; p=0,03) ассоциированы с повышенным риском развития меланомы. Наличие полиморфного аллеля гена MIR758 (rs1885068) не ассоциировано развитием меланомы.

Заключение. Таким образом, результаты исследования подчёркивают важность поиска диагностических биомаркеров в некодирующей области генома.

1. Thyagarajan A., Shaban A., Sahu R. P. MicroRNA-directed cancer therapies: implications in melanoma intervention. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2018;364(1):1-12. doi:10.1124/jpet.117.242636

2. Lages E. et al. MicroRNAs: molecular features and role in cancer. Frontiers in bioscience. 2012;17:2508. doi:10.2741/4068

3. Streicher K. L. et al. A novel oncogenic role for the miRNA-506-514 cluster in initiating melanocyte transformation and promoting melanoma growth. Oncogene. 2012; 31(12): 1558-1570. doi:10.1038/onc.2011.345

4. Brennecke J. et al. Principles of microRNA–target recognition. PLoS biology. 2005; 3(3): e85. doi:10.1371/journal.pbio.0030085

5. Schadendorf D., Fisher DE., Garbe C., et al. Melanoma. Nature reviews. Disease primers. 2015;1:15003. https://doi.org/10.1038/nrdp.2015.3

6. Delyon J., Lebbe C., Dumaz, N. Targeted therapies in melanoma beyond BRAF: targeting NRAS-mutated and KIT-mutated melanoma. Current opinion in oncology, 2020;32(2):79–84. https://doi.org/10.1097/CCO.0000000000000606

7. Murphy B.M., Terrell E.M., Chirasani V.R., et al. Enhanced BRAF engagement by NRAS mutants capable of promoting melanoma initiation. Nature communications, 2022:13(1):3153. https://doi.org/10.1038/s41467-022-30881-9

8. Heppt M.V., Siepmann T., Engel J., et al. Prognostic significance of BRAF and NRAS mutations in melanoma: a German study from routine care. BMC cancer, 2017;17(1):536. https://doi.org/10.1186/s12885-017-3529-5

9. Wellbrock C., Karasarides M., Marais R. The RAF proteins take centre stage. Nature reviews Molecular cell biology, 2004;5(11):875-885.

10. Mandala M., Voit C. Targeting BRAF in melanoma: biological and clinical challenges. Critical reviews in oncology/hematology. 2013;87(3):239–255. https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.01.003

11. Jakob J.A., Bassett R.L.Jr., Ng C.S., et al. NRAS mutation status is an independent prognostic factor in metastatic melanoma. Cancer. 2012;118(16):4014–4023. https://doi.org/10.1002/cncr.26724

12. Ugurel S., Thirumaran R.K., Bloethner S., et al. B-RAF and N-RAS mutations are preserved during short time in vitro propagation and differentially impact prognosis. PloS one. 2007;2(2):e236. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0000236

13. Devitt B., Liu W., Salemi R., et al. Clinical outcome and pathological features associated with NRAS mutation in cutaneous melanoma. Pigment cell & melanoma research. 2011;24(4):666–672. https://doi.org/10.1111/j.1755-148X.2011.00873.x

14. Zhang S., Xie R., Zhong A., et al. Targeted therapeutic strategies for melanoma. Chin Med J (Engl). 2023;136(24):2923-2930. doi: 10.1097/CM9.0000000000002692

15. Bauer J., Buttner P., Murali R., et al. BRAF mutations in cutaneous melanoma are independently associated with age, anatomic site of the primary tumor, and the degree of solar elastosis at the primary tumor site. Pigment Cell Melanoma Res. 2011;24(2):345-351. doi:10.1111/j.1755-148X.2011.00837.x

16. Farzan S.F., Karagas M.R., Christensen B.C., Li Z., Kuriger J.K., Nelson H.H.; New Hampshire Skin Cancer Study. RNASEL and MIR146A SNP-SNP interaction as a susceptibility factor for non-melanoma skin cancer. PLoS One. 2014;9(4):e93602. doi: 10.1371/journal.pone.0093602.

17. Liu X., Song X., Li H. Transcription elongation factor A-like 7, regulated by miR-758-3p inhibits the progression of melanoma through decreasing the expression levels of c-Myc and AKT1. Cancer Cell Int. 2021;21(1):43. doi: 10.1186/s12935-020-01737-3.