Уровень метилирования ретротранспозона LINE-1 в ворсинах хориона в эмбрионах из семей со спорадическим и привычным невынашиванием беременности

Введение. Эпигенетические процессы, такие как метилирование ДНК, играют важную роль в поддержании нормальной беременности и могут нарушаться при самопроизвольном аборте. Ранее нами был обнаружен повышенный уровень метилирования ретротранспозона LINE-1, составляющего около 17% генома человека, в ворсинах хориона спонтанных абортусов.

Цель: анализ уровня метилирования ретротранспозона LINE-1 в ворсинах хориона в эмбрионах из семей со спорадическим и привычным невынашиванием беременности.

Методы. В настоящем исследовании проведен анализ различий уровня метилирования в ворсинах хориона 46 медицинских абортусов (группа сравнения) и спонтанных абортусов из 155 семей со спорадическим и 127 семей с привычным невынашиванием беременности. Уровень метилирования LINE-1 был оценен методом таргетного бисульфитного массового параллельного секвенирования.

Результаты. Не было обнаружено значимых различий уровня метилирования LINE-1 между группами с привычным и спорадическим невынашиванием беременности (p>0,05). Однако уровень метилирования LINE-1 был значимо выше по сравнению с медицинскими абортусами (40,2 ± 2,2%) у спонтанных абортусов с моносомией X из семей с привычным (42,0 ± 4,5%, p=0,04) и спорадическим невынашиванием беременности (43,1 ± 5,2%, p=0,03) и у спонтанных абортусов с трисомией 16 из семей со спорадическим невынашиванием беременности (43,1 ± 3,9%, p<0,001).

Заключение. Нарушение уровня метилирования LINE-1 может быть маркером гибели части эмбрионов как при спорадическом, так и при привычном невынашивании беременности.

1. Quenby S., Gallos I.D., Dhillon-Smith R.K. et al. Miscarriage matters: the epidemiological, physical, psychological, and economic costs of early pregnancy loss. The Lancet. 2021; 10285: 1658-1667. doi:10.1016/S0140-6736(21)00682-6.

2. Coomarasamy A., Dhillon-Smith R.K., Papadopoulou A. et al. Recurrent miscarriage: evidence to accelerate action. The Lancet. 2021; 10285: 1675-1682. doi:10.1016/S0140-6736(21)00681-4

3. Devall A. J., Coomarasamy A. Sporadic pregnancy loss and recurrent miscarriage Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology. 2020; 69: 30-39. doi:10.1016/j.bpobgyn.2020.09.002

4. Feldberg D. Epigenetic aspects of human reproduction and early pregnancy. Sex, Gender, and Epigenetics. Academic Press. 2023; 237-243. doi:10.1016/B978-0-12-823937-7.00018-3

5. Tisato V., Silva J.A., Scarpellini F. et al. Epigenetic role of LINE-1 methylation and key genes in pregnancy maintenance. Scientific Reports. 2024; 1: 3275. doi:10.1038/s41598-024-53737-2

6. Lou C., Goodier J. L., Qiang R. A potential new mechanism for pregnancy loss: considering the role of LINE-1 retrotransposons in early spontaneous miscarriage. Reproductive Biology and Endocrinology. 2020; 18: 6. doi:10.1186/s12958-020-0564-x

7. Vasilyev S.A., Tolmacheva E.N., Vasilyeva O.Y. et al. LINE-1 retrotransposon methylation in chorionic villi of first trimester miscarriages with aneuploidy. J Assist Reprod Genet. 2021; 38(1): 139–149. doi:10815-020-02003-1.

8. Lebedev I.N., Ostroverkhova N.V., Nikitina T.V. et al. Features of chromosomal abnormalities in spontaneous abortion cell culture failures detected by interphase FISH analysis. Eur. J. Hum. Genet. 2004; 12:513–520. doi: 10.1038/sj.ejhg.5201178

9. Vasilyev S.A., Timoshevsky V.A., Lebedev I.N. Cytogenetic mechanisms of aneuploidy in somatic cells of chemonuclear industry professionals with incorporated plutonium-239. Russ. J. Genet. 2010; 46:1381–1385. doi: 10.1134/S1022795410110141

10. Vasilyev S.A., Markov A.V., Vasilyeva O.Yu. et al. Method of targeted bisulfite massive parallel sequencing of the human LINE-1 retrotransposon promoter. MethodsX. 2021;8, 101445. doi: 10.1016/j.mex.2021.101445

11. Lim J.H., Kang Y.J., Lee B.Y. et al. Epigenome-wide base-resolution profiling of DNA methylation in chorionic villi of fetuses with Down syndrome by methyl-capture sequencing. Clin Epigenet. 2019; 11(180). doi:10.1186/s13148-019-0756-4

12. Lim J.H., Kim S.Y., Han J.Y et al. Comprehensive investigation of DNA methylation and gene expression in trisomy 21 placenta. Placenta. 2016; 42:17-24. doi: 10.1016/j.placenta.2016.03.012.

13. Tolmacheva E.N., Vasilyev S.A., Nikitina T.V. et al. Identification of differentially methylated genes in first-trimester placentas with trisomy 16. Sci Rep. 2022; 12(1):1166. doi: 10.1038/s41598-021-04107-9.

14. Lou C., Qiang R., Wu H. et al. Expression of LINE-1 retrotransposon in early human spontaneous abortion tissues. Medicine (Baltimore). 2022; 101(49):e31964. doi: 10.1097/MD.0000000000031964.

15. Tisato V., Silva J.A., Scarpellini F. et al. Epigenetic role of LINE-1 methylation and key genes in pregnancy maintenance. Sci Rep. 2024; 14(1):3275. doi: 10.1038/s41598-024-53737-2.

16. Malki S., van der Heijden G.W., O’Donnell K.A., et al. A role for retrotransposon LINE-1 in fetal oocyte attrition in mice. Dev Cell. 2014; 29(5):521-533. doi: 10.1016/j.devcel.2014.04.027.

17. Yuan P., Guo Q., Guo H. et al. The methylome of a human polar body reflects that of its sibling oocyte and its aberrance may indicate poor embryo development. Hum Reprod. 2021; 36(2):318-330. doi: 10.1093/humrep/deaa292