Клинический полиморфизм и генетическая гетерогенность изолированных и синдромальных форм пигментного ретинита в закрытых изолятах Республики Бурятия

Введение. Пигментный ретинит (ПР) представляет собой группу наследственных дегенеративных заболеваний сетчатки, возникающих в результате прогрессирующей гибели клеток пигментного эпителия, фоторецепторных клеток палочек, а затем колбочек, что приводит к постепенной потере зрения.

Цель: изучить клинический полиморфизм и генетическую гетерогенность изолированных и синдромальных форм ПР в закрытых изолятах Республики Бурятия.

Методы. В выборку включены 74 пациента с предварительным диагнозом изолированный ПР или синдромальный ПР (синдром Ашера). В данном сообщении описана структура наследственных пигментных дистрофий сетчатки в закрытых изолятах Республики Бурятия на основании данных клинических, инструментальных (оптической когерентной томографии, электроретинографии) и молекулярно-генетических методов диагностики (высокопроизводительное секвенирование (NGS), секвенирование по Сэнгеру, мультиплексная лигазная цепная реакция (MLPA)).

Результаты. В обследованной когорте больных выявлены варианты в 13 генах: с наибольшей частотой установлены мутации в генах USH2A (58,8%), CHM (23,5%) и NR2E3(17,6%), с равной частотой 11,8% в генах GUCY2D, SNRNP200, TULP1, CEP290. В единичных случаях (5,9%) выявлены мутации в генах ABCA4, GRK1, MY07A, PDE6A, RP1L1, TTC21B. В 64,7% верифицированные мутации являются патогенными, в 17,6% – вероятно патогенными и еще в 17,6% – мутации с неизвестными клиническими значениями, имеющее возможное отношение к фенотипу. Проанализировав количественное распределение пациентов по определенным типам наследования, установили, что 83,4% больных имеют аутосомно-рецессивное заболевания, 8,3% – аутосомно-доминантное, 8,3% – Х-сцепленное рецессивное. В большинстве случаев верифицированы изменения в гене USH 2A (ашерин), у 10 человек из 17 давших согласие на молекулярно-генетическое исследование, что, в свою очередь, позволило установить клинико-генетический диагноз синдром Ашера 2А типа у 6 пробандов, изолированный ПР 39 типа – 4 пробандов, из них у 3 пациентов с классическим течением ПР, у 1 – с беспигментной формой.

Заключение. Междисциплинарное обследование с учетом данных клинико-инструментальной и молекулярно-генетической диагностики позволило изучить клинический полиморфизм генетически гетерогенной группы заболеваний сетчатки среди староверов, проживающих на территории Республики Бурятия.

1. Huang Z.Y., Liang L.N., Li Y.M., et al. Genetic, environmental and other risk factors for progression of retinitis pigmentosa. Int J Ophthalmol. 2022;15(5):828-837.

2. Yang Z., Yang J., Zhang Q., et al. Writing Group For Practice Guidelines For Diagnosis And Treatment Of Genetic Diseases Medical Genetics Branch Of Chinese Medical Association. 2020;37(3):295-299.

3. Кадышев В.В. Наследственные заболевания глаз: эпидемиология, генетическая гетерогенность, клинический полиморфизм. Диссертация на соискание ученой степени д.м.н. 2023. С. 303-304.

4. Verbakel S.K., van Huet R.A.C., Boon C.J.F., et al. Non-syndromic retinitis pigmentosa. Prog Retin Eye Res. 2018;66:157-186.

5. O’Neal T.B., Luther E.E. Retinitis Pigmentosa. In: StatPearls. Treasure Island (FL). StatPearls Publishing. 2021.

6. Bruninx R., Lepièce G. L’image du mois. La rétinite pigmentaire [Retinitis pigmentosa]. Rev Med Liege. 2020;75(2):73-74.

7. Delmaghani S., El-Amraoui A. The genetic and phenotypic landscapes of Usher syndrome: from disease mechanisms to a new classification. Hum Genet. 2022;141;709-735.

8. Bonnet C., El-Amraoui A. Usher syndrome (sensorineural deafness and retinitis pigmentosa): pathogenesis, molecular diagnosis and therapeutic approaches. Curr Opin Neurol. 2012;25:42-49.

9. Castiglione A., Moller C. Usher syndrome. Audiol Res. 2022;12:42-65.

10. Geleoc G.G.S., El-Amraoui A. Disease mechanisms and gene therapy for Usher syndrome. Hear Res. 2020;394:107932.

11. Mathur P., Yang J. Usher syndrome: Hearing loss, retinal degeneration and associated abnormalities. Biochim Biophys Acta. 2015;1852:406-420.

12. Nisenbaum E., Thielhelm T.P., Nourbakhsh A., et al. Review of genotype-phenotype correlations in Usher syndrome. Ear Hear. 2021;43(1):1-8.

13. Orphanet Report Series – Prevalence of rare diseases: Bibliographic data. January 2019. Доступно по ссылке https://www.orpha.net/pdfs/orphacom/cahiers/docs/GB/Prevalence_of_rare_diseases_by_alphabetical_list.pdf

14. Millán J.M., Aller E., Jaijo T., et al. An Update on the Genetics of Usher Syndrome. J. Ophthalmol. 2011;2011:1-8.

15. Fuster-García C., García-Bohórquez B., Rodríguez-Muñoz A., et al. Usher Syndrome: Genetics of a Human Ciliopathy. International Journal of Molecular Sciences. 2021;22(13):6723.

16. Koenekoop R., Arriaga M., Trzupek K.M., et al. Usher Syndrome Type II. 2020. In: Adam M.P., Everman D.B., Mirzaa G.M. et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington.

17. Pierrottet C.O., Zuntini M., Digiuni M., et al. Syndromic and non-syndromic forms of retinitis pigmentosa: a comprehensive Italian clinical and molecular study reveals new mutations. Genet Mol Res. 2014;13(4):8815-8833.

18. Fahim A.T., Daiger S.P., Weleber R.G. Nonsyndromic Retinitis Pigmentosa Overview. 2017. In: Adam M.P., Everman D.B., Mirzaa G.M. et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington.

19. Медицинская генетика: национальное руководство. Под ред. Гинтера Е.К., Пузырева В.П., Куцева С.И. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2022.-896 с. 2022;896:441-447.

20. Sullivan L.S., Bowne S.J., Birch D.G., et al. Prevalence of disease-causing mutations in families with autosomal dominant retinitis pigmentosa: a screen of known genes in 200 families. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47(7):3052-3064.

21. Duncan J.L., Bernstein P.S., Birch D.G., et al. Recommendations on clinical assessment of patients with inherited retinal degenerations – 2016. American Academy of Ophthalmology. 2016.

22. Гинтер Е.К. Генетика в офтальмологии. Медицинская генетика. 2006;5(7):3–8.

23. Винер М.Е., Атарщиков Д.С., Кадышев В.В., и др. Особенности патофизиологии зрительного цикла, каскада и метаболических путей при пигментном ретините. Российский офтальмологический журнал. 2021;14(1):80–88.