Полиморфизм генов глутатион S-трансфераз и предрасположенность к сахарному диабету 2 типа у жителей Центрального Черноземья

Хроническая диабетическая гипергликемия способствует повышенной продукции свободных радикалов, что в сочетании с неэффективной работой ферментов антиоксидантной защиты создает условия для развития окислительного стресса, рассматриваемого многими авторами как универсальный механизм формирования сахарного диабета 2 типа (СД2) и его осложнений. Антиоксидантные ферменты глутатион S-трансферазы активно участвуют в обезвреживании активных форм кислорода и азота путем их конъюгации с глутатионом. Цель настоящей работы - изучение связи полиморфизмов генов глутатион S-трансфераз M1, T1 и P1 с риском развития СД2 у жителей Центрального Черноземья. В исследование был включен 321 больной СД2, получавшие стационарное лечение в эндокринологическом отделении Курской городской клинической больницы скорой медицинской помощи с января по октябрь 2016 года (средний возраст больных составил 59,31 ± 9,23 года) и 327 практически здоровых добровольцев (средний возраст 59,49 ± 8,14 года). Генотипирование делеционных (del) полиморфизмов генов GSTM1 и GSTT1 выполнено методом мультиплексной ПЦР с последующим анализом продуктов амплификации методом электрофореза в 2%-агарозном геле с бромистым этидием и визуализацией результатов в проходящем УФ-свете. Генотипирование полиморфизма Ile105Val GSTP1 проводили методом ПЦР в режиме реального времени с дискриминацией аллелей с помощью TaqMan зондов. Частоты встречаемости генотипов GSTP1 105Ile/Val и GSTP1 105Val/Val в группе больных СД2 (51,1%) были выше, чем в группе здоровых лиц (42,8%) (OR 1,39, 95%CI 1,02-1,90, р = 0,03). При раздельном анализе мужчин и женщин оказалось, что ассоциация генотипов GSTP1 105Ile/Val и GSTP1 105Val/Val была характерна только для женщин (OR 1,59, 95%CI 1,07-2,38, р = 0,02), а у мужчин выявлена ассоциация генотипа del/del GSTT1 (OR 2,13, 95%CI 1,07-4,24, р = 0,02). Также установлена ассоциация сочетаний генотипов GSTM1+ х GSTP1 105Val/Val (OR 2,62; 95%СI 1,01-6,84, р = 0,04) и GSTТ1 del/del х GSTP1 105Val/Val (OR 4,82, 95%СI 1,21-19,10, р = 0,02) с предрасположенностью к СД2. Установленные ассоциации указывают на совместную вовлеченность полиморфизмов генов глутатион S-трансфераз в формирование предрасположенности к СД2 и подтверждают значимую роль нарушений системы антиоксидантной защиты в патогенезе заболевания.

сахарный диабет 2 типа, глутатион-S-трансферазы, полиморфизмы генов, наследственная предрасположенность, diabetes mellitus type 2, glutathione-S-transferases, gene polymorphisms, genetic predisposition

1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas 7th Edition Brussels, Belgium. idf.org 2015:1-4.

2. Дедов ИИ, Шестакова МВ, Аметов АС и др. Инициация и интенсификация сахароснижающей терапии у больных сахарным диабетом 2 типа: обновление консенсуса совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (2015 г.) Сахарный диабет. 2015;18(1):5-23.

3. Аметов АС, Соловьева ОЛ. Окислительный стресс при сахарном диабете 2-го типа и пути его коррекции. Проблемы эндокринологии. 2011; 57(6):52-56.

4. Бондарь ИА, Шабельникова ОЮ. Генетические основы сахарного диабета 2 типа. Сахарный диабет. 2013;(4):11-16.

5. Flannick J, Florez JC. Type 2 diabetes: genetic data sharing to advance complex disease research. Nature Reviews Genetics. 2016;17(9):535-549.

6. Chang YC, Chuang LM. The role of oxidative stress in the pathogenesis of type 2 diabetes: from molecular mechanism to CIinical implication. Am J Transl Res. 2010; 2(3):316-331.

7. Flekac M, Skrha J, Hilgertova J et al. Gene polymorphisms of superoxide dismutases and catalase in diabetes mellitus. BMC medical genetics. 2008; 9(1):1.

8. Robertson RP, Harmon J, Tran PO et al. в-cell glucose toxicity, lipotoxicity, and chronic oxidative stress in type 2 diabetes. Diabetes. 2004; 53(suppl 1):S119-S124.

9. Калинина ЕВ, Чернов НН, Новичкова МД. Роль глутатиона, глутатионтрансферазы и глутаредоксина в регуляции редокс-зависимых процессов. Успехи биологических наук. 2014; (54):299-348.

10. Amer MA, Ghattas MH, Abo-ElMatty DM et al. Influence of glutathione S-transferase polymorphisms on type-2 diabetes mellitus risk. Genet Mol Res. 2011; 10(4):3722-3730.

11. Banerjee M, Vats P. Reactive metabolites and antioxidant gene polymorphisms in type 2 diabetes mellitus. Redox biology. 2014; (2):170-177.

12. Bid HK, Konwar R, Saxena M et al. Association of glutathione S-transferase (GSTM1, T1 and P1) gene polymorphisms with type 2 diabetes mellitus in north Indian population. Journal of postgraduate medicine. 2010; 56(3):176.

13. Manfredi S, Calvi D, del Fiandra M et al. Glutathione S-transferase T1-and M1-null genotypes and coronary artery disease risk in patients with Type 2 diabetes mellitus Cardiovasc. Pharmacogenomics. 2009; 10(1):29-34.

14. Yalin S, Hatungil R, Tamer L et al. Glutathione S-transferase gene polymorphisms in Turkish patients with diabetes mellitus. Cell biochemistry and function. 2007; 25(5):509-513.

15. Doney AS, Lee S, Leese GP et al. Increased Cardiovascular Morbidity and Mortality in Type 2 Diabetes Is Associated With the Glutathione S Transferase Theta-Null Genotype A Go-DARTS Study. Circulation. 2005; 111(22):2927-2934.

16. Hori M, Oniki K, Ueda K et al. Combined glutathione S-transferase T1 and M1 positive genotypes afford protection against type 2 diabetes in Japanese. Pharmacogenomics. 2007; 8(10):1307-1314.

17. Ramprasath T, Murugan PS, Prabakaran AD et al. Potential risk modifications of GSTT1, GSTM1 and GSTP1 (glutathione-S-transferases) variants and their association to CAD in patients with type-2 diabetes. Biochemical and biophysical research communications. 2011; 407(1):49-53.

18. Moasser E, Kazemi-Nezhad SR, Saadat M et al. Study of the association between glutathione S-transferase (GSTM1, GSTT1, GSTP1) polymorphisms with type II diabetes mellitus in southern of Iran. Molecular biology reports. 2012; 39(12):10187-10192.

19. Mathew CGP. The isolation of high molecular weight eukaryotic DNA. In Methods of Molecular Biology. 1984; (2):31-34.

20. Иванов ВП, Полоников АВ, Солодилова МА и др. Анализ ассоциации делеционных полиморфизмов генов глутатион-S-трансфераз GSTM1 и GSTT1 с предрасположенностью к бронхиальной астме и особенностями ее клинических проявлений в курской популяции. Человек и его здоровье. 2005; (3):49-55.

21. Zhao M, Lewis R, Gustafson DR et al. No apparent association of GSTP1 A313G polymorphism with breast cancer risk among postmenopausal Iowa women. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2001; 10(12)1301-1302.

22. Schlesselman JJ. Case-control studies: design, conduct, analysis. Oxford University Press, 1982.

23. Реброва ОЮ. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica. Dental science and practice. 2014; (1):43-47.

24. Polonikov A, Vialykh E, Vasil’eva O et al. Genetic variation in glutathione s-transferase genes and risk of nonfatal cerebral stroke in patients suffering from essential hypertension. Journal of Molecular Neuroscience. 2012; 47(3):511-513.

25. Tiedge M, Lortz S, Drinkgern J et al. Relation between antioxidant enzyme gene expression and antioxidant defense status of insulin-producing cells. Diabetes. 1997; 46(11):1733-1742.

26. Tonooka N, Oseid E, Harmon J et al. Glutathione peroxidase protein expression and activity in human islets isolated for transplantation. CIin Transplant 2007; 21:767-772.

27. Wright E, Scism-Bacon JL, Glass LC. Oxidative stress in type 2 diabetes: the role of fasting and postprandial glycaemia. Int J CIin Pract. 2006; 60(3):308-314.

28. Folli F, Corradi D, Fanti P et al. The role of oxidative stress in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus micro and macrovascular complications: avenues for a mechanistic-based therapeutic approach. Current Diabetes Reviews. 2011; 7(5):313-324.