Исследование профиля экспрессии микроРНК жировой ткани при ожирении и сахарном диабете 2-го типа

В жировой ткани (ЖТ) микроРНК играют важную роль в регуляции таких биологических процессов, как адипогенез, транспорт липидов и сахаров, чувствительность к инсулину, воспаление. Поэтому изменение экспрессии микроРНК в ЖТ может быть связано с развитием сопутствующих ожирению заболеваний. Целью данной работы было оценить уровни микроРНК hsa-miR-551b-3p, hsa-miR-145-5p, hsa-miR-132-3p, hsa-miR-10a-5p, hsa-miR-302d-3p, hsa-miR-1246, hsa-miR-210, hsa-miR-155-5p, hsa-miR-181a в подкожной и висцеральной ЖТ (ПЖТ и ВЖТ) у пациентов с ожирением с/без сахарного диабета 2 типа (СД2). Наше исследование продемонстрировало, что относительный уровень экспрессии микроРНК hsa-miR-132-3p был снижен в ПЖТ у пациентов с ожирением и СД2 по сравнению с пациентами с ожирением без СД2 и контрольной группой. В группе пациентов с ожирением и СД2 уровень экспрессии hsa-miR-132-3p в ЖТ положительно коррелировал с концентрацией глюкозы (r=0,465, p=0,045 для ПЖТ; r=0,563, p=0,006 для ВЖТ) и гликированного гемоглобина в плазме крови (r=0,593, p=0,005 для ВЖТ). У пациентов с ожирением (с/без СД2) наблюдались обратные корреляции уровня экспрессии hsa-miR-551b-3p в ПЖТ и показателей состояния углеводного обмена: инсулин плазмы крови (r=-0,409, p=0,020), С-пептид (r=-0,360, p=0,043), индекс инсулинорезистентности HOMA-IR (r=-0,540, р=0,002). Таким образом, можно предположить, что микроРНК hsa-miR-132-3p и hsa-miR-551b-3p ЖТ принимают участие в развитии инсулинорезистентности и СД2 у лиц с ожирением.

1. Дедов И.И., Мокрышева Н.Г., Мельниченко Г.А., и др. Ожирение. Consilium Medicum. 2021; 23(4): 311-325. doi: 10.26442/20751753.2021.4.200832

2. Романцова Т. И. Жировая ткань: цвета, депо и функции. Ожирение и метаболизм. 2021; 18(3): 282-301.

3. Ahmed B., Sultana R., Greene M. W. Adipose tissue and insulin resistance in obese. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2021; 137: 111315.

4. Treiber T., Treiber N., Meister G. Regulation of microRNA biogenesis and its crosstalk with other cellular pathways. Nature reviews Molecular cell biology. 2019; 20(1): 5-20.

5. Arner, P., Kulyté, A. MicroRNA regulatory networks in human adipose tissue and obesity. Nature Reviews Endocrinology. 2015; 11(5): 76–288. doi:10.1038/nrendo.2015.25

6. Ferrante S. C. et al. Adipocyte-derived exosomal miRNAs: a novel mechanism for obesity-related disease. Pediatric research. 2015; 77(3): 447-454.

7. Мирошникова В.В., Пантелеева А.А., Побожева И.А., и др. Экспрессия генов транспортеров ABCA1 и ABCG1 в жировой ткани при ожирении, метаболическом синдроме и ишемической болезни сердца. Медицинская генетика. 2020;19(5):56-57. https://doi.org/10.25557/2073-7998.2020.05.56-57.

8. Пантелеева А.А., Разгильдина Н.Д., Бровин Д.Л., и др. Экспрессия генов транспортеров АВСА1 и ABCG1 и факторов транскрипции PPARγ, LXRβ и RORα в подкожной и висцеральной жировой ткани у женщин с метаболическим синдромом. Молекулярная биология. 2021;1:64-74.

9. Дылева Ю. А., Груздева О. В. МикроРНК и ожирение. Современный взгляд на проблему (обзор литературы). Клиническая лабораторная диагностика. 2020; 65(7): С. 411-417.

10. Thomou T. et al. Adipose-derived circulating miRNAs regulate gene expression in other tissues. Nature. 2017; 542(7642): 450-455.

11. Dracheva K.V., Pobozheva I.A., Anisimova K.A., et al. Downregulation of Exosomal hsa-miR-551b-3p in Obesity and Its Link to Type 2 Diabetes Mellitus. Non-Coding RNA. 2023; 9(6):67. https://doi.org/10.3390/ncrna9060067

12. Chen X. et al. Elevation of circulating miR-210 participates in the occurrence and development of type 2 diabetes mellitus and its complications. Journal of Diabetes Research. 2022; 2022(1): 9611509.

13. Li X. et al. Expression of miR-210 in the peripheral blood of patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus and its effect on the number and function of endothelial progenitor cells. Microvascular Research. 2020;131:10 4032. doi: 10.1016/j.mvr.2020.104032

14. Catanzaro G. et al. Network analysis identifies circulating miR-155 as predictive biomarker of type 2 diabetes mellitus development in obese patients: a pilot study. Scientific Reports. 2023;13(1):19496.

15. Nemecz M. et al. Microvesicle-associated and circulating microRNAs in diabetic dyslipidemia: miR-218, miR-132, miR-143, and miR-21, miR-122, miR-155 have biomarker potential. Cardiovascular Diabetology. 2023; 22(1): 260.

16. Lozano-Bartolome J. et al. Altered expression of miR-181a-5p and miR-23a-3p is associated with obesity and TNF α-induced insulin resistance. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2018; 103(4):1447-1458.

17. Patra D. et al. miR-210-3p promotes obesity-induced adipose tissue inflammation and insulin resistance by targeting SOCS1-mediated NF-κB pathway. Diabetes. 2023;72(3): 375-388.

18. Li H., Chen X., Guan L., et al. MiRNA-181a regulates adipogenesis by targeting tumor necrosis factor-α (TNF-α) in the porcine model. PLoS One. 2013 Oct 1;8(10):e71568. doi: 10.1371/journal. pone.0071568.

19. Hulsmans M., Sinnaeve P., Van der Schueren B., et al. Decreased miR-181a expression in monocytes of obese patients is associated with the occurrence of metabolic syndrome and coronary artery disease. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(7):E1213-8. doi: 10.1210/jc.2012-1008.

20. Kunze-Schumacher H., Krueger A. The Role of MicroRNAs in Development and Function of Regulatory T Cells–Lessons for a Better Understanding of MicroRNA Biology. Frontiers in immunology. 2020; 11: 2185.

21. Lan et al. Linear-hairpin variable primer RT-qPCR for MicroRNA. Chem Sci. 2018;10(7):2034-2043. doi: 10.1039/c8sc04621b

22. Bresciani et al. miRNA Expression Profiling in Subcutaneous Adipose Tissue of Monozygotic Twins Discordant for HIV Infection: Validation of Differentially Expressed miRNA and Bioinformatic Analysis. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23(7):3486. https://doi.org/10.3390/ijms23073486

23. Malm H.A., Mollet I.G., Berggreen C., et al. Transcriptional regulation of the miR-212/miR-132 cluster in insulin-secreting beta-cells by cAMP-regulated transcriptional co-activator 1 and salt-inducible kinases. Mol Cell Endocrinol. 2016;424:23–33.

24. Mollet I.G., Malm H.A., Wendt A., et al. Integrator of stress responses calmodulin binding transcription activator 1 (Camta1) regulates miR-212/miR-132 expression and insulin secretion. J Biol Chem. 2016;291(35):18440–52.

25. Klöting N. et al. MicroRNA expression in human omental and subcutaneous adipose tissue. PloS one. 2009;4(3): e4699.

26. Heneghan H. M. et al. Differential miRNA expression in omental adipose tissue and in the circulation of obese patients identifies novel metabolic biomarkers. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2011; 96(5): E846-E850.

27. Santovito D. et al. Plasma exosome microRNA profiling unravels a new potential modulator of adiponectin pathway in diabetes: effect of glycemic control. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2014; 99(9): E1681-E1685.

28. Estep M. et al. Differential expression of miRNAs in the visceral adipose tissue of patients with non-alcoholic fatty liver disease. Alimentary pharmacology & therapeutics. 2010; 32(3): 487-497.

29. Hanin G. et al. miRNA-132 induces hepatic steatosis and hyperlipidaemia by synergistic multitarget suppression. Gut. 2018; 67(6): 1124-1134.

30. Pramanik S. et al. Decreased levels of miR-126 and miR-132 in plasma and vitreous humor of non-proliferative diabetic retinopathy among subjects with type-2 diabetes mellitus. Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy. 2022:345-358.

31. Kirby T. J. et al. Integrative mRNA-microRNA analyses reveal novel interactions related to insulin sensitivity in human adipose tissue. Physiological genomics. 2016; 48(2): 145-153. doi:10.1152/physiolgenomics.00071

32. Barberio M. D. et al. Cholesterol efflux alterations in adolescent obesity: role of adipose-derived extracellular vesical microRNAs. Journal of Translational Medicine. 2019;17: 1-11.

33. Jin Z. Q. MicroRNA targets and biomarker validation for diabetesassociated cardiac fibrosis. Pharmacological Research. 2021;174:105941.

34. Hou J. et al. Identification of hub genes and potential ceRNA networks of diabetic cardiomyopathy. Scientific Reports. 2023; 13(1):10258.

35. Feng Y. et al. LncRNA DCRF regulates cardiomyocyte autophagy by targeting miR-551b-5p in diabetic cardiomyopathy. Theranostics. 2019; 9(15): 4558.

36. Miyoshi H. et al. Effect of the anti-diabetic drug metformin in hepatocellular carcinoma in vitro and in vivo. International journal of oncology. 2014; 45(1): 322-332

37. Samandari N. et al. Influence of disease duration on circulating levels of miRNAs in children and adolescents with new onset type 1 diabetes. Non-coding RNA. 2018; 4(4): 35.