Синдром врожденной центральной гиповентиляции: клинические особенности, молекулярно-генетические причины, ДНК-диагностика

Синдром врожденной центральной гиповентиляции (СЦГВ) представляет собой редкое аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся первичной альвеолярной гиповентиляцией во время сна, а в тяжелых случаях - и во время бодрствования, и нарушением вегетативной регуляции дыхания. СЦВГ манифестирует, как правило, в первые дни жизни. Причиной заболевания в 92% случаев является экспансия полиаланинового повтора в гене PHOX2B , реже альтернативные мутации в данном гене. Феномен антиципации отсутствует, однако показана фено-генотипическая корреляция: тяжесть течения заболевания зависит от числа повторов. В 90-95% случаев мутации происходят de novo . Описаны аллели с неполной пенетрантностью, являющиеся причиной синдрома врожденной центральной гиповентиляции с поздним началом, а также объясняющие в ряде случаев повторное рождение больных детей от бессимптомных родителей. Данная статья отображает основные сведения по синдрому врожденной центральной гиповентиляции и демонстрирует результаты молекулярной диагностики СЦГВ в ФГБНУ «МГНЦ».

синдром центральной врожденной гиповентиляции, первичная альвеолярная гиповентиляция, гиперкапния, ген PHOX2B, болезнь Гиршпрунга, нейробластома, Congenital central hypoventilation syndrome, primary alveolar hypoventilation, hypercapnia, PHOX2B gene, Hirschsprung disease, neuroblastoma

1. Lamba TS, Sharara RS, Singh AC, Balaan M. Pathophysiology and classification of respiratory failure. Crit Care Nurs Q. 2016; 39 (2): 85-93.

2. Roussos C, Koutsoukou A. Respiratory failure. Eur Respir J. 2003; 22 (47): 3s-14s.

3. Comroe JH Jr, Frankenstein, Pickwick, and Ondine. Am Rev Respir Dis. 1975; 111: 689-692.

4. Trang H, Dehan M, Beaufils F, Zaccaria I et al. The French congenital central hypoventilation syndrome registry: general data, phenotype, and genotype. Chest. 2005; 127: 72-79.

5. Фонд больных с синдромом центральной врожденной гиповентиляции. Международный регистр. http://cchsnetwork.org.

6. Weese-Mayer DE, Berry-Kravis EM, Ceccherini I, Keens TG et al. An official ATS clinical policy statement: congenital central hypoventilation syndrome: genetic basis, diagnosis, and management. Am J Respir Crit Care Med. 2010; 181: 626-644.

7. Trochet D, O’Brien LM, Gozal D, Trang H et al. PHOX2B genotype allows for prediction of tumor risk in congenital central hypoventilation syndrome. Am J Hum Genet. 2005b; 76: 421-426.

8. Berry-Kravis EM, Zhou L, Rand CM, Weese-Mayer DE. Congenital central hypoventilation syndrome: PHOX2B mutations and phenotype. Am J Respir Crit Care Med. 2006; 174: 1139-1144.

9. Haddad GG, Mazza NM, Defendini R et al. Congenital failure of automatic control of ventilation, gastrointestinal motility and heart rate. Medicine. 1978; 57(6): 517-526.

10. Silvestri JM, Hanna BD, Volgman AS, Jones PJ et al. Cardiac rhythm disturbances among children with idiopathic congenital central hypoventilation syndrome. Pediatr Pulmonol. 2000; 29: 351-358.

11. Trang H, Girard A, Laude D, Elghozi JL. Short-term blood pressure and heart rate variability in congenital central hypoventilation syndrome (Ondine’s curse). Clin Sci (Lond) 2005; 108: 225-230.

12. Faure C, Viarme F, Cargill G, Navarro J et al. Abnormal esophageal motility in children with congenital central hypoventilation syndrome. Gastroenterology. 2002; 122: 1258-1263.

13. Goldberg DS, Ludwig IH. Congenital central hypoventilation syndrome: ocular findings in 37 children. J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 1996; 33: 175-180.

14. Crigg-Damberger M, Wells A. Central congenital hypoventilation syndrome: changing face of a less mysterious but more complex genetic disorder. Semin Respir Crit Care Med. 2009; 30(3): 262-274.

15. Weese-Mayer DE, Silvestri JM, Huffman AD, Smok-Pearsall SM et al. Case/control family study of autonomic nervous system dysfunction in idiopathic congenital central hypoventilation syndrome. Am J Med Genet. 2001; 100: 237-245.

16. Todd ES, Weinberg SM, Berry-Kravis EM, Silvestri JM et al. Facial phenotype in children and young adults with PHOX2B-determined congenital central hypoventilation syndrome: quantitative pattern of dysmorphology. Pediatr Res. 2006b; 59: 39-45.

17. Mellins RB, Balfour HH Jr, Turino GM, Winters RW. Failure of automatic control of ventilation (Ondine’s curse). Report of an infant born with this syndrome and review of the literature. Medicine (Baltimore) 1970; 49:487-504.

18. Amiel J, Laudier B, Attie-Bitach T, Trang H et al. Polyalanine expansion and frameshift mutations of the paired-like homeobox gene PHOX2B in congenital central hypoventilation syndrome. Nat Genet. 2003; 33: 459-461.

19. Yokoyama M, Nishi Y, Yoshii J, Okubo K et al. Identification and cloning of neuroblastoma-specific and nerve tissue-specific genes through compiled expression profiles. DNA Res. 1996; 3: 311-320.

20. Pattyn A, Morin X, Cremer H, Goridis C et al. The homeobox gene Phox2b is essential for the development of autonomic neural crest derivatives. Nature. 1999; 399: 366-370.

21. Dubreuil V, Hirsch MR, Jouve C, Brunet JF et al. The role of PHOX2B in synchronizing pan-neuronal and typespecific aspects of neurogenesis. Development. 2002; 129: 5241-5253.

22. Weese-Mayer DE, Berry-Kravis EM, Marazita ML. In pursuit (and discovery) of a genetic basis for congenital central hypoventilation syndrome. Respir Physiol Neurobiol. 2005; 149: 73-82.

23. Raghvendra, Tyagi S, Yadav P, Saxena S et al. Clinical aspects of congenital central hypoventilation syndrome (Ondine’s curse): a review. International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research. 2010; 4 (1): 48-53.

24. Weese-Mayer DE, Berry-Kravis EM, Zhou L, Maher BS et al. Idiopathic congenital central hypoventilation syndrome: analysis of genes pertinent to early autonomic nervous system embryologic development and identification of mutations in PHOX2B. Am J Med Genet. 2003; 123A: 267-278.

25. Jennings LJ, Yu M, Rand CM, Kravis N at al. Variable human phenotype associated with novel deletions of the PHOX2B gene. Pediatr Pulmonol. 2012; 47: 153-161.

26. Bachetti T, Matera I, Borghini S, Di Duca M et al. Distinct pathogenetic mechanisms for PHOX2B associated polyalanine expansions and frameshift mutations in congenital central hypoventilation syndrome. Hum. Molec. Genet. 2005; 14: 1815-1824.

27. Trochet D, Hong SJ, Lim JK, Brunet J-F et al. Molecular consequences of PHOX2B missense, frameshift and alanine expansion mutations leading to autonomic dysfunction. Hum. Molec. Genet. 2005; 14: 3697-3708.

28. Matera I, Bachetti T, Puppo F, Di Duca M et al. PHOX2B mutations and polyalanine expansions correlate with the severity of the respiratory phenotype and associated symptoms in both congenital and late onset central hypoventilation syndrome. (Letter) J. Med. Genet. 2004; 41: 373-380.

29. McConville C, Reid S, Baskcomb L, Douglas J et al. PHOX2B analysis in non-syndromic neuroblastoma cases shows novel mutations and genotype-phenotype associations. Am. J. Med. Genet. 2006; 140A: 1297-1301.

30. Trochet D, O’Brien LM, Gozal D, Trang H et al. PHOX2B genotype allows for prediction of tumor risk in congenital central hypoventilation syndrome. Am. J. Hum. Genet. 2005; 76: 421-426.

31. Katz ES, McGrath S, Marcus CL. Late-onset central hypoventilation with hypothalamic dysfunction: a distinct clinical syndrome. Pediatr Pulmonol. 2000; 29:62-68.

32. Trang H, Laudier B, Trochet D, Munnich A et al. PHOX2B gene mutation in a patient with late-onset central hypoventilation. Pediatr Pulmonol. 2004; 38(4): 349-351.

33. Hammel M, Klein M, Trips T, Priessmann H et al. Congenital central hypoventilation syndrome due to PHOX2b gene defects: inheritance from asymptomatic parents. Klin Padiatr. 2009; 221 (5): 286-289.

34. Sasaki A, Kanai M, Kijima K, Akaba K et al. Molecular analysis of congenital central hypoventilation syndrome. Hum Genet. 2003; 114: 22-26.

35. Bolk S, Angrist M, Xie J, Yanagisawa M et al. Endothelin-3 frameshift mutation in congenital central hypoventilation syndrome. Nat Genet. 1996; 13: 395-396.

36. Amiel J, Salomon R, Attie T, Pelet A et al. Mutations of the RET-GDNF signaling pathway in Ondine’s curse. Am J Hum Genet. 1998; 62: 715-717.

37. de Pontual L, Nepote V, Attie-Bitach T, Al Halabiah H et al. Noradrenergic neuronal development is impaired by mutation of the proneural HASH-1 gene in congenital central hypoventilation syndrome (Ondine’s curse). Hum Mol Genet. 2003; 12: 3173-3180.

38. Sakai T, Wakizaka A, Matsuda H, Nirasawa Y et al. Point mutation in exon 12 of the receptor tyrosine kinase proto-oncogene RET in Ondine-Hirschsprung syndrome. Pediatrics. 1998; 101: 924-926.

39. Кривцова ЛА, Сафонова ТИ, Дорофеева ЛК и др. Клинический случай врождённого центрального гиповентиляционного синдрома. Вопросы диагностики в педиатрии. 2010; 2 (2): 40-43.

40. Острейков ИФ, Соколов ЮЮ, Мизерницкий ЮЛ, Козлова СИ, Шеин ВН, Заплатников АЛ, Никитин ВВ. Врожденный центральный гиповентиляционный синдром (клинический случай синдрома Ундины). Земский врач. 2012; 2: 39-41.

41. Петрова НА, Галеева НМ, Петренко ЮВ, Киселева НС и др. Клиническое наблюдение новорожденного с синдромом центральной альвеолярной гиповентиляции. Бюллетень ФЦСКЭ им. В.А. Алмазова. 2013; 5 (22): 83-91.

42. Гузева ВИ, Лахори АЕ, Глебовская ОИ, Егиазарова ИИ. Врожденный центральный гиповентиляционный синдром (синдром проклятия Ундины). Нейрохирургия и неврология детского возраста. 2015; 3 (45): 25-35.