Новые варианты в генах компонентов соединительной ткани у пациента с аневризмой восходящего отдела аорты

Введение. Наряду с известными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, такими как мужской пол, артериальная гипертензия и курение, предрасположенность к развитию аневризмы восходящей аорты (АВА) в значительной степени определяют и генетические факторы. Зачастую генетическая предрасположенность обусловлена вариантами в генах компонентов соединительной ткани, функционирования гладкомышечных клеток, сигнального пути TGF-β. Однако на сегодняшний день не разработана панель генетических маркеров, рекомендованная для оценки риска развития спорадических случаев АВА. Цель: поиск клинически значимых генетических вариантов у пациента со спорадической формой АВА методом массового параллельного секвенирования.

Методы. У пациента (48 лет, диаметр восходящей части аорты 50 мм) проведен поиск редких генетических вариантов (частота минорного аллеля <1%), локализованных в экзонах 53 генов наследственных и синдромальных форм АВА. Секвенирование клинического экзома выполнено на платформе SOPHiA GENETICS. Аннотация вариантов была выполнена с использованием программы ANNOVAR. Классификацию вариантов по степени патогенности проводили согласно стандартам и рекомендациям Американской коллегии медицинской генетики и геномики (ACMG) с использованием инструмента VarSome. Валидацию идентифицированных вариантов осуществляли методом секвенирования по Сэнгеру.

Результаты. У пациента выявлено три варианта с неясной клинической значимостью в генах FBN1 − c.C7841T (p.A2614V), COL3A1 − c.A2498T (p.K833I), и PLOD3 − c.G833A (rs1041461490, p.G278D). Все найденные варианты идентифицированы при данной патологии впервые. Два варианта локализованы в генах с доказанным максимальным эффектом мутаций на развитие патологии (FBN1, COL3A1). Третий ген PLOD3 связан с заболеваниями восходящей аорты на основании экспериментальных исследований, однако в клинической практике его роль в развитии АВА до сих пор не установлена.

Выводы. Спорадические АВА развиваются с вовлечением тех же патогенетических путей, что наследственные и синдромальные формы. Тем не менее, паттерн найденных генетических вариантов при спорадических случаях уникален. Для выявления этих особенностей у больных со спорадическими АВА требуется генетическое тестирование по расширенной панели, разработка которой является актуальной прикладной задачей современной медицины.

1. Deng J., Li D., Zhang X., et al. Murine model of elastase-induced proximal thoracic aortic aneurysm through a midline incision in the anterior neck. Front Cardiovasc Med. 2023 Feb 6;10:953514.

2. Howard D.P.J., Banerjee A., Fairhead J.F., et al. Population-Based Study of Incidence and Outcome of Acute Aortic Dissection and Premorbid Risk Factor Control. Circulation. 2013 May 21;127(20):2031–7.

3. Salmasi M.Y., Alwis S., Cyclewala S., et al. The genetic basis of thoracic aortic disease: The future of aneurysm classification? Hell J Cardiol. 2023;69:41–50.

4. Bhandari R., Aatre R.D., Kanthi Y. Diagnostic approach and management of genetic aortopathies. Vasc Med. 2020 Feb 1;25(1):63–77.

5. Verstraeten A., Luyckx I., Loeys B. Aetiology and management of hereditary aortopathy. Nat Rev Cardiol. 2017 Apr;14(4):197–208.

6. Weerakkody R., Ross D., Parry D.A., et al. Targeted genetic analysis in a large cohort of familial and sporadic cases of aneurysm or dissection of the thoracic aorta. Genet Med Off J Am Coll Med Genet. 2018 Nov;20(11):1414–22.

7. Arnaud P., Hanna N., Benarroch L., et al. Genetic diversity and pathogenic variants as possible predictors of severity in a French sample of nonsyndromic heritable thoracic aortic aneurysms and dissections (nshTAAD). Genet Med Off J Am Coll Med Genet. 2019 Sep;21(9):2015–24.

8. Milewicz D.M., Guo D., Hostetler E., et al. Update on the genetic risk for thoracic aortic aneurysms and acute aortic dissections: implications for clinical care. J Cardiovasc Surg (Torino). 2021 Jun;62(3):203–10.

9. Rodrigues Bento J., Meester J., Luyckx I., et al. The Genetics and Typical Traits of Thoracic Aortic Aneurysm and Dissection. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2022 Aug 31;23:223–53.

10. Ewans L.J., Colley A., Gaston-Massuet C., et al. Pathogenic variants in PLOD3 result in a Stickler syndrome-like connective tissue disorder with vascular complications. J Med Genet. 2019 Sep;56(9):629–38.

11. Renard M., Francis C., Ghosh R., et al. Clinical Validity of Genes for Heritable Thoracic Aortic Aneurysm and Dissection. J Am Coll Cardiol. 2018 Aug 7;72(6):605–15.

12. Kontopodis N., Pantidis D., Dedes A., et al. The – Not So – Solid 5.5 cm Threshold for Abdominal Aortic Aneurysm Repair: Facts, Misinterpretations, and Future Directions. Front Surg. 2016 Jan 25;3:1.

13. Sazonova S.I., Saushkin V.V., Panfilov D.S., et al. Insights into ascending aortic aneurysm: Interactions between biomechanical properties of the aortic wall and tissue biomarkers. Heliyon. 2024 Jan 15;10(1):e23538.

14. Koenig S.N., Cavus O., Williams J., et al. New mechanistic insights to PLOD1-mediated human vascular disease. Transl Res J Lab Clin Med. 2022 Jan;239:1–17.

15. Li Y., Gao S., Han Y., et al. Variants of Focal Adhesion Scaffold Genes Cause Thoracic Aortic Aneurysm. Circ Res. 2021 Jan 8;128(1):8–23.

16. Guo D.C., Hostetler E.M., Fan Y., et al. Heritable Thoracic Aortic Disease Genes in Sporadic Aortic Dissection. J Am Coll Cardiol. 2017 Nov 28;70(21):2728–30.

17. Reddy P., Nair K.S., Kumar V., et al. Thoracic Aortic Aneurysmal Disease: Comprehensive Recommendations for the Primary Care Physician. Mayo Clin Proc. 2024 Jan;99(1):111–23.

18. Brownstein A.J., Kostiuk V., Ziganshin B.A., et al. Genes Associated with Thoracic Aortic Aneurysm and Dissection: 2018 Update and Clinical Implications. Aorta Stamford Conn. 2018 Feb;6(1):13–20.

19. Versbraegen N., Gravel B., Nachtegael C., et al. Faster and more accurate pathogenic combination predictions with VarCoPP2.0. BMC Bioinformatics. 2023 May 1;24(1):179.

20. Kwartler C.S., Gong L., Chen J., et al. Variants of Unknown Significance in Genes Associated with Heritable Thoracic Aortic Disease Can Be Low Penetrant “Risk Variants.” Am J Hum Genet. 2018 Jul 5;103(1):138–43.