Клиническое значение определения размеров нуклеотидной экспансии гена HTT у пациентов с болезнью Гентингтона

Цель: описание клинической значимости определения числа CAG-повторов в экзоне 1 гена HTT у пациентов с болезнью Гентингтона в Российской Федерации.
Методы. В исследование были включены образцы ДНК 1290 человек, обследованных для уточнения количества CAG-повторов в гене HTT в лаборатории диагностики аутоиммунных заболеваний НМЦ Минздрава России по молекулярной медицине ПСПбГМУ имени акад. И.П. Павлова. От каждого обследованного было получено информированное добровольное согласие. Всем обследованным было проведено исследование количества CAG-повторов в гене HTT методом ПЦР с праймингом тройных повторов и последующим разделением ПЦР продукта с использованием фрагментного анализа. В группу «Норма» были включены образцы, выявленное число повторов которых не превышает 26. Группа «Премутация» состояла из образцов, имевших хотя бы один аллель с числом повторов от 27 до 35. В группу «Мутация» включены образцы, число повторов которых больше или равно 36. Статистическая обработка проведена с использованием программы GraphPad Prism 8 (GraphPad Software Inc., США). Статистически значимыми считались различия при p<0,05. Для расчета корреляции была использована формула корреляции Пирсона.
Результаты. В группу «Норма» вошли 659 обследованных. К группе «Премутация» были отнесены 44 обследованных. Группа «Мутация» включала в себя 587 обследованных. В группе Мутация была исследована взаимосвязь возраста молекулярногенетического подтверждения болезни и размера экспансионного аллеля и установлена обратная зависимость между данными параметрами (p<0,0001 r=-0,4930). В 15 из 32 семейных случаев ребенку передался аллель с экспансией. Передача мутации от отца произошла в 86,67% случаев, от матери – в 13,33% случаев.
Заключение. Выявлена обратная зависимость между возрастом обращения в лабораторию и числом CAG-повторов. Выявленная распространенность аллелей с числом повторов от 27 до 35 включительно в популяции свидетельствует о необходимости изучения особенностей клинического течения болезни Гентингтона у их носителей.

1. Селивёрстов Ю.А., Драницына М.А., Кравченко М.А., и др. Эпидемиология болезни Гентингтона в Российской Федерации. Сб. ст. Болезнь Паркинсона и расстройства движений. Руководство для врачей. По материалам IV Национального конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движений. 2017; 244-246.

2. Baig S.S., Strong M., Quarrell O.W. The global prevalence of Huntington’s disease: a systematic review and discussion. Neurodegenerative Disease Management. 2016; 6(4): 331-343.

3. The Huntington’s Disease Collaborative Research Group. A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington’s disease chromosomes. Cell. 1993; 72: 971-983.

4. Bates G., Harper P.S., Jones L. Huntington’s Disease, 3rd edn. Oxford: Oxford University Press, 2002. 558p.

5. Illarioshkin S.N., Klyushnikov S.A., Vigont V.A., et al. Molecular Pathogenesis in Huntington’s Disease. Biochemistry (Mosc). 2018; 83(9): 1030-1039.

6. Losekoot M., van Belzen M.J., Seneca S., Bauer P., Stenhouse S.A., Barton D.E.; European Molecular Genetic Quality Network (EMQN). EMQN/CMGS best practice guidelines for the molecular genetic testing of Huntington disease. Eur J Hum Genet. 2013; 21(5):480-6.

7. Cannella M., Maglione V., Martino T., et al. New Huntington disease mutation arising from a paternal CAG34allele showing somatic length variation in serially passaged lymphoblasts. American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics. 2005; 133B(1): 127–130.

8. Забненкова В.В.., Щагина О.А., Галеева Н.М., и др. Молекулярные аспекты хореи Гентингтона у жителей России. Генетика. 2018; 5(6): 710–718.

9. Myers R.H. Huntington’s disease genetics. NeuroRx. 2004; 1(2): 255-62.

10. Capiluppi E., Romano L., Rebora P., et al. Late-onset Huntington’s disease with 40–42 CAG expansion. Neurological Sciences. 2020; 41: 869–876.

11. Saudou F., Finkbeiner S., Devys D., et al. Huntingtin acts in the nucleus to induce apoptosis but death does not correlate with the formation of intranuclear inclusions. Cell. 1998; 95: 55-66.

12. Bjelland S., Seeberg E. Mutagenicity, toxicity and repair of DNA base damage induced by oxidation. Mutat. Res. 2003; 531: 37–80.

13. Aziz N.A., Jurgens C.K., Landwehrmeyer G.B., et al. Normal and mutant HTT interact to affect clinical severity and progression in Huntington disease. Neurology. 2009; 73(16): 1280-1285.

14. Kovtun I.V., Liu Y., Bjoras M., et al. OGG1 initiates age-dependent CAG trinucleotide expansion in somatic cells. Nature. 2007; 447: 447–452.

15. Spiro C., Pelletier R., Rolfsmeier M.L., et al. Inhibition of FEN-1 processing by DNA secondary structure at trinucleotide repeats. Mol. Cell. 1999; 4: 1079-1085.

16. McMurray C.T. Mechanisms of trinucleotide repeat instability during human development. Nature Reviews Genetics. 2010; 11(11): 786–799.

17. Erkkinen M.G., Kim M.O., Geschwind M.D. Clinical Neurology and Epidemiology of the Major Neurodegenerative Diseases. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2018; 10(4). a033118. doi:10.1101/cshperspect.a033118.

18. Brinkman R.R., Mezei M.M., Theilmann J., et al. The likelihood of being affected with Huntington disease by a particular age, for a specific CAG size. Am J Hum Genet. 1997. 60(5): 1202-1210.

19. Duyao M., Ambrose C., Myers R., et al. Trinucleotide repeat length instability and age of onset in Huntington’s disease. Nature Genetics. 1993; 4(4): 387–392.

20. Langbehn D., Brinkman R., Falush D., et al. A new model for prediction of the age of onset and penetrance for Huntington’s disease based on CAG length. Clinical Genetics. 2004; 65(4): 267–277.

21. Назаров В.Д., Лапин С.В., Гавриченко А.В., и др. Выявление экспансии тринуклеотидных повторов при болезни Гентингтона. Медицинская генетика. 2017; 3: 24-29.

22. Losekoot M., van Belzen M.J., Seneca S. et al. EMQN/CMGS best practice guidelines for the molecular genetic testing of Huntington disease. Eur J Hum Genet. 2013; 21(5): 480-486.

23. Quarrell O.W., Handley O., O’Donovan K. et al. Discrepancies in reporting the CAG repeat lengths for Huntington’s disease. Eur J Hum Genet. 2012 Jan;20(1): 20-6.

24. Руденская Г.Е., Саввин Д.А., Федотов В.П., и др. Ювенильная болезнь Гентингтона. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2010; 4(2): 52-58.

25. Мунасипова С.Э., Залялова З.А. Клинико-эпидемиологические аспекты болезни Гентингтона в Республике Татарстан. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2020; 14(2): 23–28.

26. Проскокова Т.Н., Скретнев А.С. Эпидемиология болезни Гентингтона в Хабаровском крае. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2016; 2: 28-32.

27. Quarrell O., O’Donovan K.L., Bandmann O., et al. The Prevalence of Juvenile Huntington’s Disease: A Review of the Literature and Meta-Analysis. PLoS Curr. 2012; 4:e4f8606b742ef3. doi: 10.1371/4f8606b742ef3.

28. Quarrell O.W., Nance M.A., Nopoulos P., et al. Managing juvenile Huntington’s disease. Neurodegenerative Disease Management. 2013; 3(3): 267-276.

29. Ruocco H., Lopes-Cendes I., Laurito T., et al. Clinical presentation of juvenile Huntington disease. Arq. Neuropsiquiatr. 2006; 64: 5–9.

30. Squitieri F., Cannella M., Giallonardo P., et al. Onset and pre-onset studies to define the Huntington’s disease natural history. Brain Research Bulletin. 2001; 56(3-4): 233–238.

31. Ajitkumar A., De Jesus O. Huntington Disease. 2022 Oct 7. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. 2022; PMID: 32644592.

32. Никитина М.А., Брагина Е.Ю., Гомбоева Д.Е., и др. Атипичное течение болезни Паркинсона с клиническими проявлениями болезни Гентингтона у пациентки с аллелем 27 CAG повторов в гене HTT. Бюллетень сибирской медицины. 2020; 4: 235-240.

33. Юдина Г.К., Соловых Н.Н., Шоломов И.И. Клинико-генетическая характеристика наследственных экстрапирамидных заболеваний в Саратовской области. Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2005; 5: 52–55.

34. Costa M. do C., Magalhães P., Guimarães L., et al. The CAG repeat at the Huntington disease gene in the Portuguese population: insights into its dynamics and to the origin of the mutation. Journal of Human Genetics. 2005; 51(3): 189-195.

35. Ha A.D., Beck C.A., Jankovic J. Intermediate CAG repeats in Huntington’s disease: Analysis of COHORT. Tremor Other Hyperkinet Mov. 2012; 2: tre-02-64-287-4.

36. Kay C., Collins J.A., Miedzybrodzka Z., et al. Huntington disease reduced penetrance alleles occur at high frequency in the general. Neurology. 2016; 87: 282–288.

37. Downing N.R., Lourens S., De Soriano I., et al. PREDICT-HD Investigators and Coordinators of the Huntington Study Group. Phenotype Characterization of HD Intermediate Alleles in PREDICT-HD. J Huntingtons Dis. 2016; 5(4): 357-368.

38. Cubo E., Ramos-Arroyo M.A., Martinez-Horta S., et al. Clinical manifestations of intermediate allele carriers in Huntington disease. Neurology. 2016; 87(6): 571-578.

39. Killoran A., Biglan K.M., Jankovic J., et al. Characterization of the Huntington intermediate CAG repeat expansion phenotype in PHAROS. Neurology. 2013; 80(22): 2022-2027.

40. Menéndez-González M., Clarimón J., Allende I.R., et al. HTT gene intermediate alleles in neurodegeneration: Evidence for association with Alzheimer’s disease. Neurobiol. Aging. 2019; 76: 215.e9–215. e14. DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2018.11.014.

41. Ramos E.M., Gilli T., Mysore J.S., et al. Prevalence of Huntington’s disease gene CAG trinucleotide repeat alleles in patients with bipolar disorder. Bipolar Disorders, 2015; 17(4): 403-408.

42. Perlis R.H., Smoller J.W., Mysore J., et al. Prevalence of Incompletely Penetrant Huntington’s Disease Alleles Among Individuals With Major Depressive Disorder. American Journal of Psychiatry. 2010; 167(5): 574-579.

43. Telenius H., Almqvist E., Kremer B., et al. Somatic mosaicism in sperm is associated with intergenerational (CAG)n changes in Huntington disease. Human Molecular Genetics. 1995; 4(2): 189–195.

44. Chena Y.-S., Hua T.-M., Wanga Y.-Y., Wu C.-L. A case of Huntington’s disease presenting with psychotic symptoms and rapid cognitive decline in the early stage. European Journal of Psychiatry. 2019. 36(1): 65-66.

45. Морозов И.И., Емельянов Ю.В. Клинический случай болезни Гентингтона в психиатрической практике. Здравоохранение Югры: опыт и инновации. 2017;3: 62-65.

46. Kaplan S., Itzkovitz S., Shapiro E. A Universal Mechanism Ties Genotype to Phenotype in Trinucleotide Diseases. PLoS Computational Biology. 2007; 3(11): e235. doi: 10.1371/journal.pcbi.0030235.

47. Illarioshkin S.N., Igarashi S., Onodera O., et al. Trinucleotide repeat length and rate of progression of Huntington’s disease. Annals of Neurology. 1994; 36(4): 630–635.

48. Folstein S.E. Huntington’s disease: A disorder of families. Johns Hopkins University Press. 1989. 251p.

49. Agostinho L.A., Dos Santos S.R., Alvarenga R.M., et al. A systematic review of the intergenerational aspects and the diverse genetic profiles of Huntington’s disease. Genet Mol Res. 2013; 12(2): 1974-1981.

50. Goldberg Y.P., Kremer B., Andrew S.E., et al. Molecular analysis of new mutations for Huntington’s disease: intermediate alleles and sex of origin effects. Nature Genetics. 1993; 5(2): 174–9179.

51. Kremer B., Almqvist E., Theilmann J., et al. Sex-dependent mechanisms for expansions and contractions of the CAG repeat on affected Huntington disease chromosomes. Am J Hum Genet. 1995; 57(2): 343-50.

52. Semaka A., Hayden M.R. Evidence-based genetic counselling implications for Huntington disease intermediate allele predictive test results. Clin. Genet. 2014; 85(4): 303-311.