Сочетание спиноцеребеллярной атаксии и болезни двигательного нейрона, ассоциированное с мутацией в гене SOD1

Описан клинический случай пациентки с редким фенотипом в виде прогрессирующей мозжечковой атаксии в сочетании с признаками поражения верхнего и нижнего двигательных нейронов. При проведении таргетного панельного секвенирования был выявлен описанный ранее патогенный вариант c.272A>C (p.D91A, rs80265967) в 4-м экзоне гена SOD1. Варианты в данном гене являются частой причиной развития наследственных форм бокового амиотрофического склероза (БАС, MIM #105400). Сочетание клинической картины БАС с мозжечковой атаксией является крайне редким феноменом, а случаев обнаружения данной мутации у пациентов с мозжечковой атаксией ранее описано не было. Представленное клиническое наблюдение и данные литературы расширяют представления о генетическом и фенотипическом «перекресте» наследственных атаксий и болезней двигательного нейрона. В настоящее время проводится активная разработка препаратов для генной терапии SOD1- БАС, в том числе с использованием антисмысловых олигонуклеотидов, направленных на подавление экспрессии гена SOD1. В связи этим необходимо включать исследование гена SOD1 в алгоритмы диагностики наследственных мозжечковых атаксий при наличии характерного клинического фенотипа.

1. Nuzhnyi, E.P., Abramycheva, N.Y., Safonov, D.G. et al. Massive Parallel Sequencing and the Problem of Overlapping Phenotypes in Hereditary Spastic Paraplegias and Spinocerebellar Ataxias. Russ J Genet. 2022; 58: 456–461.

2. Абрамычева Н.Ю., Лысогорская Е.В., Шпилюкова Ю.А. и др. Молекулярная структура бокового амиотрофического склероза в российской популяции. Нервно-мышечные болезни. 2016; 6 (4): 21-27.

3. Al-Chalabi A., van den Berg L.H., Veldink J. Gene discovery in amyotrophic lateral sclerosis: implications for clinical management. Nat Rev Neurol. 2017; 13 (2): 96–104.

4. Семенова О.В., Клюшников С.А., Павлов Э.В. и др. Клинический случай болезни Тея-Сакса с поздним началом. Нервные болезни. 2016; 3: 57-60.

5. Kume K., Morino H., Komure O. et al. C-terminal mutations in SYNE1 are associated with motor neuron disease in patients with SCAR8. J Neurol Sci. 2019; 402: 118-120.

6. Лысогорская Е.В., Россохин А.В., Абрамычева Н.Ю. и др. Мутации в гене SOD1 при боковом амиотрофическом склерозе: возможности метода молекулярного моделирования. Молекулярная биология. 2013; 47 (5): 861–867.

7. Chipika R.H., Mulkerrin G., Pradat P.F. et al. Cerebellar pathology in motor neuron disease: neuroplasticity and neurodegeneration. Neural Regen Res. 2022; 17 (11): 2335-2341.

8. Федотова Е.Ю., Абрамычева Н.Ю., Мороз А.А. и др. Гены ATXN2 и C9ORF72 как универсальные факторы развития различных нейродегенеративных заболеваний. Неврологический журнал. 2016; 21 (6): 323–329.

9. Руденская Г.Е., Никитин С.С., Шатохина О.Л., Щагина О.А. Ювенильный боковой амиотрофический склероз 4-го типа: клиническое наблюдение и обзор литературы. Нервно-мышечные болезни. 2022; 12 (3): 52-58.

10. Bharti K., Khan M., Beaulieu C. et al. Involvement of the dentate nucleus in the pathophysiology of amyotrophic lateral sclerosis: A multi-center and multi-modal neuroimaging study. Neuroimage Clin. 2020; 28: 102385.

11. Gentile G., Perrone B., Morello G., et al. Individual Oligogenic Background in p.D91A-SOD1 Amyotrophic Lateral Sclerosis Patients. Genes 2021; 12: 1843.

12. Bernard E., Pegat A., Svahn J. et al. Clinical and Molecular Landscape of ALS Patients with SOD1 Mutations: Novel Pathogenic Variants and Novel Phenotypes. A Single ALS Center Study. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21: 6807.

13. Yasser S., Fecto F., Siddique T. et al. An unusual case of familial ALS and cerebellar ataxia. Amyotrophic Lateral Sclerosis. 2010; 11: 568– 570.

14. Sequeira M., Faustino P., Lourenço J. Amyotrophic Lateral Sclerosis with SOD1 mutation presenting with progressive cerebellar ataxia [abstract]. Mov Disord. 2021; 36 (suppl 1). https://www.mdsabstracts.org/abstract/amyotrophic-lateral-sclerosis-with-sod1-mutation-presenting-with-progressive-cerebellar-ataxia/. Accessed July 17, 2023.

15. Marsili L., Davis J.L., Espay A.J. et al. SOD1-Related Cerebellar Ataxia and Motor Neuron Disease: Cp Variant as Functional Modifier? Cerebellum. 2023 Feb 9. doi: 10.1007/s12311-023-01527-3.

16. Gagliardi D., Ripellino P., Meneri M. et al. Clinical and molecular features of patients with amyotrophic lateral sclerosis and SOD1 mutations: a monocentric study. Front. Neurol. 2023; 14: 1169689.

17. Шпилюкова Ю.А., Федотова Е.Ю., Иллариошкин С.Н. Генетическое разнообразие лобно-височной деменции. Молекулярная биология. 2020; 54 (1): 17-28.

18. Ковражкина Е.А., Разинская О.Д., Губский Л.В. Клинический полиморфизм бокового амиотрофического склероза. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017; 117 (8): 4-10.

19. Ungaro C., Sprovieri T., Morello G. et al. Genetic investigation of amyotrophic lateral sclerosis patients in south Italy: A two-decade analysis. Neurobiol. Aging. 2021; 99:99.e7–99.e14.