Изучение связи полиморфных вариантов генов цитокинов TNF-α, IL-10, IL-6 с ответом на терапию метотрексатом при ювенильном идиопатическом артрите

Ювенильный  идиопатический артрит (ЮИА) является тяжелым заболеванием детского и подросткого возраста, и ответ натерапию во многом  обусловлен генетическими различиями. Цель работы заключалась в поиске ассоциаций эффективности терапии метотрексатом у больных ЮИА с различными сочетаниями полиморфных аллельных вариантов генов медиаторов иммунного ответа TNF-α rs1800629, IL10 rs1800872 и IL6 rs1800795. В статье представлен анализ распределения диплотипов IL10/IL6 и триплотипов TNF-α/IL10/IL6.  В исследовании приняли участие 239 пациентов, получавших базисную терапию с применением метотрексата. С целью генотипирования использовался метод real-time PCR. В подгруппе больных негативной формой ЮИА обнаружена ассоциация полиморфного варианта IL10 -592C>A с отсутствием эффекта на терапию метотрексатом. Установлено, что при наличии одного аллеля IL10*A повышается вероятность отсутствия ответа на терапию, тогда как наличие генотипа *СС повышает шансы ответа. Идентифицированы диплотип (IL10*АA/IL6*GC) и триплотип (TNF-α*GG/IL10*AA/IL6*GC), достоверно чаще встречающиеся в общей группе больных с диагнозом ЮИА среди пациентов с отсутствием ответа на метотрексат. Предполагается, что полученные результаты при дальнейших исследованиях могут быть использованы в качестве фармакогенетических предикторов эффективности терапии у пациентов с ЮИА.

1. Petty R.E., Southwood T.R., Manners .P, Baum J., Glass D.N, Goldenberg J. et al. International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton, 2001. J Rheumatol. 2004; (31):390–392.https://www.jrheum.org/content/31/2/390

2. Юношеский артрит: клинические рекомендации РФ (Россия) 2013-2017. Союз педиатров России, МЗ РФ. Москва. 2017: 92.

3. Oberle E.J., Harris J.G., Verbsky J.W. Polyarticular juvenile idiopathic arthritis - epidemiology and management approaches. Clin Epidemiol. 2014;6:379-393. doi:10.2147/CLEP.S53168.

4. Macaubas C., Nguyen K., Milojevic D., Park J.L., Mellins E.D. Oligoarticular and polyarticular JIA: epidemiology and pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2009;5(11):616-26. doi: 10.1038/nrrheum.2009.209.

5. Barut K., Adrovic A., Şahin S., Kasapçopur Ö. Juvenile Idiopathic Arthritis. Balkan Med J. 2017;34(2):90-101. doi: 10.4274/balkanmedj.2017.0111.

6. Thatayatikom A., Modica R., De Leucio A. Juvenile Idiopathic Arthritis. StatPearls Publishing. 2023 Jan; Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554605/.

7. Hersh A.O., Prahalad S. Immunogenetics of juvenile idiopathic arthritis: A comprehensive review. J Autoimmun. 2015;64:113-24. doi: 10.1016/j.jaut.2015.08.002.

8. Mellins E.D., Macaubas C., Grom A.A. Pathogenesis of systemic juvenile idiopathic arthritis: some answers, more questions. Nat Rev Rheumatol. 2011;7(7):416-26. doi: 10.1038/nrrheum.2011.68.

9. Sedger L.M., McDermott M.F. TNF and TNF-receptors: From mediators of cell death and inflammation to therapeutic giants — past, present and future. Cytokine Growth Factor Rev. 2014;25(4):453–472. doi: 10.1016/j.cytogfr.2014.07.016

10. Насонов Е.Л. Достижения ревматологии в XXI в. Научно-практическая ревматология. 2014;52(2):133-141. doi.org/10.47360/1995-4484-2022-5-20

11. Sen E.S., Dick A.D., Ramanan A.V. Uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2015;11(6):338–348. doi: 10.1038/nrrheum.2015.20.9

12. Sedger L.M., McDermott M.F. TNF and TNF-receptors: From mediators of cell death and inflammation to therapeutic giants — past, present and future. Cytokine Growth Factor Rev. 2014;25(4):453–472. doi: 10.1016/j.cytogfr.2014.07.016.

13. Ringold S., Angeles-Han S.T., Beukelman T., et al. 2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation Guideline for the Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis: Therapeutic Approaches for Non-Systemic Polyarthritis, Sacroiliitis, and Enthesitis. Arthritis Care Res (Hoboken) . 2019;71(6):717-734. doi: 10.1002/acr.23870

14. Яцкив А.А., Сукало А.В., Гончарова Р.И. Ассоциация полиморфных вариантов генов иммунного и воспалительного ответа, не относящихся к главному комплексу гистосовместимости, с патологией суставов у детей в Республике Беларусь. Медицинская генетика. 2020; 9(9):25–36. https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/1705/1341

15. Nazarova L.S., Danilko K.V., Malievsky V.A., et al. The role of the immune response mediator genes polymorphism in the predisposition to juvenile idiopathic arthritis. Russian Open Medical Journal 2019; 8: e0408. Available at: https://cyberleninka.ru/article/n/the-role-of-the-immune-responsemediator-genes-polymorphism-in-the-predisposition-tojuvenile-idiopathic-arthriti

16. Schmeling H., Horneff G. Tumour necrosis factor alpha promoter polymorphisms and etanercept therapy in juvenile idiopathic arthritis. Rheumatol Int. 2007;27(4):383-386. doi: 10.1007/s00296-006-0208-2.

17. Гурьева О.Д., Савельева М.И., Валиев Т.Т. Оценка токсичности терапии метотрексатом на основе фармакогенетического тестирования при остром лимфобластном лейкозе у детей. Фармакогенетика и фармакогеномика. 2021;(2):6-7. doi.org/10.37489/2588-0527-2021-2-6-7.

18. Никишина И.П., Каледа М.И. Современная фармакотерапия системного ювенильного артрита. Научно-практическая ревматология. 2015;53(1):84-93.

19. Wallace С.А., Giannini E.H., Huang B., et al. American College of Rheumatology provisional criteria for defining clinical inactive disease in select categories of juvenile idiopathic arthritis. Arthritis care & research. 2011 Jul;63(7):929-36. doi: 10.1002/acr.20497.

20. McDonald J.H. Handbook of Biological Statistics. 3rd ed. Baltimore, MD, USA: Sparky House Publishing. 2014.