medgenМедицинская генетикаMedical Genetics2073-7998Publishing House «Genius Media» LLC10.25557/2073-7998.2023.08.13-19medgen-2330Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHИзучение связи полиморфных вариантов генов цитокинов TNF-α, IL-10, IL-6 с ответом на терапию метотрексатом при ювенильном идиопатическом артритеStudying the relationship of polymorphic variants of the TNF-α, IL-10, IL-6 cytokine genes with the response to methotrexate therapy in juvenile idiopathic arthritisКазанцеваС. Р.KazantsevaS. R.

450008, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3

3, Lenin st., Ufa, 450008

smitana1@mail.ruНазароваЛ. Ш.NazarovaL. Sh.

450008, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3

3, Lenin st., Ufa, 450008

ДанилкоК. В.DanilkoK. V.

450008, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3

3, Lenin st., Ufa, 450008

МалиевскийВ. А.MalievskyV. A.

450008, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3

3, Lenin st., Ufa, 450008

ГалимоваЭ. М.GalimovaE. M.

450008, г. Уфа, ул. Октябрьской Революции, д. 3а

3, Lenin st., Ufa, 450008

ВиктороваТ. В.ViktorovaT. V.

450008, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3

3, Lenin st., Ufa, 450008

ФГБОУ ВО Башкирский государственный медицинский университет Минздрава РоссииРоссияBashkir State Medical UniversityRussian FederationФГБОУ ВО Башкирский государственный педагогический университет им. М. АкмуллыRussian Federation2023161020232281319Copyright © Казанцева С.Р., Назарова Л.Ш., Данилко К.В., Малиевский В.А., Галимова Э.М., Викторова Т.В., 20232023Казанцева С.Р., Назарова Л.Ш., Данилко К.В., Малиевский В.А., Галимова Э.М., Викторова Т.В.Kazantseva S.R., Nazarova L.S., Danilko K.V., Malievsky V.A., Galimova E.M., Viktorova T.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/2330

Ювенильный  идиопатический артрит (ЮИА) является тяжелым заболеванием детского и подросткого возраста, и ответ натерапию во многом  обусловлен генетическими различиями. Цель работы заключалась в поиске ассоциаций эффективности терапии метотрексатом у больных ЮИА с различными сочетаниями полиморфных аллельных вариантов генов медиаторов иммунного ответа TNF-α rs1800629, IL10 rs1800872 и IL6 rs1800795. В статье представлен анализ распределения диплотипов IL10/IL6 и триплотипов TNF-α/IL10/IL6.  В исследовании приняли участие 239 пациентов, получавших базисную терапию с применением метотрексата. С целью генотипирования использовался метод real-time PCR. В подгруппе больных негативной формой ЮИА обнаружена ассоциация полиморфного варианта IL10 -592C>A с отсутствием эффекта на терапию метотрексатом. Установлено, что при наличии одного аллеля IL10*A повышается вероятность отсутствия ответа на терапию, тогда как наличие генотипа *СС повышает шансы ответа. Идентифицированы диплотип (IL10*АA/IL6*GC) и триплотип (TNF-α*GG/IL10*AA/IL6*GC), достоверно чаще встречающиеся в общей группе больных с диагнозом ЮИА среди пациентов с отсутствием ответа на метотрексат. Предполагается, что полученные результаты при дальнейших исследованиях могут быть использованы в качестве фармакогенетических предикторов эффективности терапии у пациентов с ЮИА.

Juvenile idiopathic arthritis (JIA) is ineffective in childhood and adolescence and responds to therapy largely due to genetic differences. The aim of the work was to search for associations of methotrexate therapy in JIA patients with the presence of polymorphic allelic variants of the immune response mediator genes TNF-α rs1800629, IL10 rs1800872 and IL6 rs1800795. The article presents an analysis of the distribution of IL10/IL6 diplotypes and TNF-α/IL10/IL6 triplotypes. The experiments involved 239 patients who received basic therapy with the use of methotrexate. For the purpose of genotyping, the real-time PCR method was used. In the subgroup of RF patients with anegative form of JIA, an association of the polymorphic variant IL10 -592C>A with no effect on methotrexate therapy was found. Ithasbeen established that the presence of one IL10 *A allele increases the likelihood of a lack of response to therapy, while the presence of the *CC genotype increases the chances of a response. A diplotype (IL10*АA/IL6*GC) and a triplotype (TNF-α*GG/IL10*AA/IL6*GC) were identified, which are significantly more common in the general group of patients diagnosed with JIA among patients with no response to methotrexate. It is assumed that the results obtained in further studies can be used as pharmacogenetic predictors of the effectiveness of therapy in patients with JIA.

ювенильный идиопатический артритполиморфизм генов цитокиновметотрексатпредиктивная медицинаjuvenile idiopathic arthritiscytokine gene polymorphismmethotrexatepredictive medicineРабота выполнена в рамках программы Приоритет 2030.The work was carried out as part of the Priority 2030 program.ReferencesPetty R.E., Southwood T.R., Manners .P, Baum J., Glass D.N, Goldenberg J. et al. International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton, 2001. J Rheumatol. 2004; (31):390–392.https://www.jrheum.org/content/31/2/390Petty R.E., Southwood T.R., Manners .P, Baum J., Glass D.N, Goldenberg J. et al. International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton, 2001. J Rheumatol. 2004; (31):390–392.https://www.jrheum.org/content/31/2/390Юношеский артрит: клинические рекомендации РФ (Россия) 2013-2017. Союз педиатров России, МЗ РФ. Москва. 2017: 92.Yunosheskiy artrit: klinicheskiye rekomendatsii RF (Rossiya) 2013-2017. Soyuz pediatrov Rossii, MZ RF. Moskva [Juvenile arthritis: clinical guidelines of the Russian Federation (Russia) 2013-2017. Union of Pediatricians of Russia, Ministry of Health of the Russian Federation]. Moscow. 2017: 92. (In Russ.)Oberle E.J., Harris J.G., Verbsky J.W. Polyarticular juvenile idiopathic arthritis - epidemiology and management approaches. Clin Epidemiol. 2014;6:379-393. doi:10.2147/CLEP.S53168.Oberle E.J., Harris J.G., Verbsky J.W. Polyarticular juvenile idiopathic arthritis - epidemiology and management approaches. Clin Epidemiol. 2014;6:379-393. doi:10.2147/CLEP.S53168.Macaubas C., Nguyen K., Milojevic D., Park J.L., Mellins E.D. Oligoarticular and polyarticular JIA: epidemiology and pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2009;5(11):616-26. doi: 10.1038/nrrheum.2009.209.Macaubas C., Nguyen K., Milojevic D., Park J.L., Mellins E.D. Oligoarticular and polyarticular JIA: epidemiology and pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2009;5(11):616-26. doi: 10.1038/nrrheum.2009.209.Barut K., Adrovic A., Şahin S., Kasapçopur Ö. Juvenile Idiopathic Arthritis. Balkan Med J. 2017;34(2):90-101. doi: 10.4274/balkanmedj.2017.0111.Barut K., Adrovic A., Şahin S., Kasapçopur Ö. Juvenile Idiopathic Arthritis. Balkan Med J. 2017;34(2):90-101. doi: 10.4274/balkanmedj.2017.0111.Thatayatikom A., Modica R., De Leucio A. Juvenile Idiopathic Arthritis. StatPearls Publishing. 2023 Jan; Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554605/.Thatayatikom A., Modica R., De Leucio A. Juvenile Idiopathic Arthritis. StatPearls Publishing. 2023 Jan; Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554605/.Hersh A.O., Prahalad S. Immunogenetics of juvenile idiopathic arthritis: A comprehensive review. J Autoimmun. 2015;64:113-24. doi: 10.1016/j.jaut.2015.08.002.Hersh A.O., Prahalad S. Immunogenetics of juvenile idiopathic arthritis: A comprehensive review. J Autoimmun. 2015;64:113-24. doi: 10.1016/j.jaut.2015.08.002.Mellins E.D., Macaubas C., Grom A.A. Pathogenesis of systemic juvenile idiopathic arthritis: some answers, more questions. Nat Rev Rheumatol. 2011;7(7):416-26. doi: 10.1038/nrrheum.2011.68.Mellins E.D., Macaubas C., Grom A.A. Pathogenesis of systemic juvenile idiopathic arthritis: some answers, more questions. Nat Rev Rheumatol. 2011;7(7):416-26. doi: 10.1038/nrrheum.2011.68.Sedger L.M., McDermott M.F. TNF and TNF-receptors: From mediators of cell death and inflammation to therapeutic giants — past, present and future. Cytokine Growth Factor Rev. 2014;25(4):453–472. doi: 10.1016/j.cytogfr.2014.07.016Sedger L.M., McDermott M.F. TNF and TNF-receptors: From mediators of cell death and inflammation to therapeutic giants — past, present and future. Cytokine Growth Factor Rev. 2014;25(4):453–472. doi: 10.1016/j.cytogfr.2014.07.016Насонов Е.Л. Достижения ревматологии в XXI в. Научно-практическая ревматология. 2014;52(2):133-141. doi.org/10.47360/1995-4484-2022-5-20Nasonov E.L. Dostizheniya revmatologii v XXI v. [Achievements of rheumatology in the XXI century]. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya [Scientific and practical rheumatology]. 2014;52(2):133-141. doi.org/10.47360/1995-4484-2022-5-20 (In Russ.)Sen E.S., Dick A.D., Ramanan A.V. Uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2015;11(6):338–348. doi: 10.1038/nrrheum.2015.20.9Sen E.S., Dick A.D., Ramanan A.V. Uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2015;11(6):338– 348. doi: 10.1038/nrrheum.2015.20.9Sedger L.M., McDermott M.F. TNF and TNF-receptors: From mediators of cell death and inflammation to therapeutic giants — past, present and future. Cytokine Growth Factor Rev. 2014;25(4):453–472. doi: 10.1016/j.cytogfr.2014.07.016.Sedger L.M., McDermott M.F. TNF and TNF-receptors: From mediators of cell death and inflammation to therapeutic giants — past, present and future. Cytokine Growth Factor Rev. 2014;25(4):453–472. doi: 10.1016/j.cytogfr.2014.07.016.Ringold S., Angeles-Han S.T., Beukelman T., et al. 2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation Guideline for the Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis: Therapeutic Approaches for Non-Systemic Polyarthritis, Sacroiliitis, and Enthesitis. Arthritis Care Res (Hoboken) . 2019;71(6):717-734. doi: 10.1002/acr.23870Ringold S., Angeles-Han S.T., Beukelman T., et al. 2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation Guideline for the Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis: Therapeutic Approaches for Non-Systemic Polyarthritis, Sacroiliitis, and Enthesitis. Arthritis Care Res (Hoboken) . 2019;71(6):717-734. doi: 10.1002/acr.23870Яцкив А.А., Сукало А.В., Гончарова Р.И. Ассоциация полиморфных вариантов генов иммунного и воспалительного ответа, не относящихся к главному комплексу гистосовместимости, с патологией суставов у детей в Республике Беларусь. Медицинская генетика. 2020; 9(9):25–36. https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/1705/1341Yatskiv A.A., Sukalo A.V., Goncharova R.I. Assotsiatsiya polimorfnykh variantov genov immunnogo i vospalitel’nogo otveta, ne otnosyashchikhsya k glavnomu kompleksu gistosovmestimosti, s patologiyey sustavov u detey v Respublike Belarus [Association of polymorphic variants of immune and inflammatory response genes that are not related to the major histocompatibility complex with joint pathology in children in the Republic of Belarus]. Meditsinskaya genetika [Medical genetics]. 2020; 9(9):25–36. https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/1705/1341 (In Russ.)Nazarova L.S., Danilko K.V., Malievsky V.A., et al. The role of the immune response mediator genes polymorphism in the predisposition to juvenile idiopathic arthritis. Russian Open Medical Journal 2019; 8: e0408. Available at: https://cyberleninka.ru/article/n/the-role-of-the-immune-responsemediator-genes-polymorphism-in-the-predisposition-tojuvenile-idiopathic-arthritiNazarova L.S., Danilko K.V., Malievsky V.A., et al. The role of the immune response mediator genes polymorphism in the predisposition to juvenile idiopathic arthritis. Russian Open Medical Journal 2019; 8: e0408. Available at: https://cyberleninka.ru/article/n/the-role-of-the-immune-responsemediator-genes-polymorphism-in-the-predisposition-tojuvenile-idiopathic-arthritiSchmeling H., Horneff G. Tumour necrosis factor alpha promoter polymorphisms and etanercept therapy in juvenile idiopathic arthritis. Rheumatol Int. 2007;27(4):383-386. doi: 10.1007/s00296-006-0208-2.Schmeling H., Horneff G. Tumour necrosis factor alpha promoter polymorphisms and etanercept therapy in juvenile idiopathic arthritis. Rheumatol Int. 2007;27(4):383-386. doi: 10.1007/s00296-006-0208-2.Гурьева О.Д., Савельева М.И., Валиев Т.Т. Оценка токсичности терапии метотрексатом на основе фармакогенетического тестирования при остром лимфобластном лейкозе у детей. Фармакогенетика и фармакогеномика. 2021;(2):6-7. doi.org/10.37489/2588-0527-2021-2-6-7.Guryeva O.D., Savelyeva M.I., Valiev T.T. Otsenka toksichnosti terapii metotreksatom na osnove farmakogeneticheskogo testirovaniya pri ostrom limfoblastnom leykoze u detey [Evaluation of the toxicity of methotrexate therapy based on pharmacogenetic testing in acute lymphoblastic leukemia in children]. Farmakogenetika i farmakogenomika [Pharmacogenetics and pharmacogenomics]. 2021;(2):6-7. doi.org/10.37489/2588-0527-2021-2-6-7. (In Russ.)Никишина И.П., Каледа М.И. Современная фармакотерапия системного ювенильного артрита. Научно-практическая ревматология. 2015;53(1):84-93.Nikishina I.P., Kaleda M.I. Sovremennaya farmakoterapiya sistemnogo yuvenil’nogo artrita [Modern pharmacotherapy of systemic juvenile arthritis]. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya [Scientific and practical rheumatology]. 2015;53(1):84-93. (In Russ.)Wallace С.А., Giannini E.H., Huang B., et al. American College of Rheumatology provisional criteria for defining clinical inactive disease in select categories of juvenile idiopathic arthritis. Arthritis care & research. 2011 Jul;63(7):929-36. doi: 10.1002/acr.20497.Wallace С.А., Giannini E.H., Huang B., et al. American College of Rheumatology provisional criteria for defining clinical inactive disease in select categories of juvenile idiopathic arthritis. Arthritis care & research. 2011 Jul;63(7):929-36. doi: 10.1002/acr.20497.McDonald J.H. Handbook of Biological Statistics. 3rd ed. Baltimore, MD, USA: Sparky House Publishing. 2014.McDonald J.H. Handbook of Biological Statistics. 3rd ed. Baltimore, MD, USA: Sparky House Publishing. 2014.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.