Вариант m.1555A>G гена MT-RNR1 митохондриальной ДНК – основная причина потери слуха в Республике Бурятия

Митохондриальные формы потери слуха составляют не более 1–2% среди всех несиндромальных случаев тугоухости и глухоты. Одним из наиболее распространенных каузативных вариантов митохондриального генома является m.1555A>G гена MT-RNR1, который ассоциирован с формой глухоты, индуцируемой антибиотиками аминогликозидного ряда (OMIM:561000). Внастоящее время вклад данной митохондриальной формы глухоты в этиологию потери слуха остается недостаточно изученным, поскольку детекция m.1555A>G гена MT-RNR1 входит не во все протоколы исследований. В настоящей работе методом ПЦРПДРФ анализа с последующим секвенированием по Сэнгеру впервые был проведен поиск патогенного варианта m.1555A>G гена MT-RNR1 у 165 пациентов с нарушениями слуха в Республике Бурятия. В результате, вариант m.1555A>G гена MT-RNR1 в состоянии гомоплазмии был обнаружен у 21 из 165 обследованных пациентов. Общий вклад m.1555A>G гена MT-RNR1 вэтиологию нарушений слуха вБурятии составил 12,7%, при этом высокая доля m.1555A>G гена MT-RNR1 выявлена у пациентов бурятов (20,2%) по сравнению с русскими пациентами (1,3%). Генетико-эпидемиологический анализ идентифицированной митохондриальной формы потери слуха в Бурятии выявил ее повышенную распространенность в трех районах на юге Республики, с максимальным накоплением в Джидинском муниципальном районе (4,5 на 10000). Анализ мировой распространенности варианта m.1555A>G гена MT-RNR1 среди 43435 пациентов с нарушением слуха показал, что его доля составляет в среднем 1,9%. Полученные результаты о высоком вкладе m.1555A>G гена MT-RNR1 в этиологию тугоухости и глухоты у пациентов бурятов свидетельствуют о том, что в регионе озера Байкал нами обнаружен один из наиболее крупных мировых очагов накопления митохондриальной формы потери слуха, который, вероятнее всего, обусловлен эффектом основателя.

1. Morton C.C., Nance W.E. Newborn hearing screening – a silent revolution. N Engl J Med. 2006; 354(20):2151-64. doi: 10.1056/NEJMra050700.

2. Del Castillo F.J., Del Castillo I. DFNB1 Non-syndromic Hearing Impairment: Diversity of Mutations and Associated Phenotypes. Front Mol Neurosci. 2017; 10:428. doi: 10.3389/fnmol.2017.00428.

3. Del Castillo I., Morín M., Domínguez-Ruiz M., Moreno-Pelayo M.A. Genetic etiology of non-syndromic hearing loss in Europe. Hum Genet. 2022; 141(3-4):683-696. doi: 10.1007/s00439-021-02425-6.

4. Smith R.J., Bale J.F., White K.R. Sensorineural hearing loss in children. Lancet. 2005; 365: 879–890. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)71047-3

5. Lott M.T., Leipzig, J.N., Derbeneva, O. et al. mtDNA variation and analysis using MITOMAP and MITOMASTER. Current Protocols in Bioinformatics. 2013; 1(123):1.23.1-26. URL: http://www.mitomap.org

6. Prezant T.R., Agapian J.V., Bohlman M.C. et al. Mitochondrial ribosomal RNA mutation associated with both antibiotic-induced and non-syndromic deafness. Nat Genet. 1993; 4(3):289-94. doi: 10.1038/ng0793-289.

7. Fischel-Ghodsian N., Prezant T.R., Bu X., Oztas S. Mitochondrial ribosomal RNA gene mutation in a patient with sporadic aminoglycoside ototoxicity. Am J Otolaryngol. 1993;14(6):399-403. doi: 10.1016/0196-0709(93)90113-l.

8. Fischel-Ghodsian N., Prezant T.R., Chaltraw W.E., Wendt K.A., Nelson R.A., Arnos K.S., Falk R.E. Mitochondrial gene mutation is a significant predisposing factor in aminoglycoside ototoxicity. Am J Otolaryngol. 1997;18(3):173-8. doi: 10.1016/s0196-0709(97)90078-8.

9. Estivill X., Govea N., Barceló E. et al. Familial progressive sensorineural deafness is mainly due to the mtDNA A1555G mutation and is enhanced by treatment of aminoglycosides. Am J Hum Genet. 1998; 62(1):27-35. doi: 10.1086/301676.

10. Hobbie S.N., Bruell C.M., Akshay S. et al. Mitochondrial deafness alleles confer misreading of the genetic code. Proc Natl Acad Sci USA. 2008; 105(9):3244-9. doi: 10.1073/pnas.0707265105.

11. Hutchin T., Haworth I., Higashi K. et al. A molecular basis for human hypersensitivity to aminoglycoside antibiotics. Nucleic Acids Res. 1993; 21(18):4174-9. doi: 10.1093/nar/21.18.4174.

12. Guan M.X., Fischel-Ghodsian N., Attardi G. Biochemical evidence for nuclear gene involvement in phenotype of non-syndromic deafness associated with mitochondrial 12S rRNA mutation. Hum Mol Genet. 1996 ;5(7):963-71. doi: 10.1093/hmg/5.7.963.

13. Hamasaki K., Rando R.R.. Specific binding of aminoglycosides to a human rRNA construct based on a DNA polymorphism which causes aminoglycoside-induced deafness. Biochemistry. 1997; 36(40):12323-8. doi: 10.1021/bi970962r.

14. Greber B.J., Bieri P., Leibundgut M. et al. Ribosome. The complete structure of the 55S mammalian mitochondrial ribosome. Science. 2015; 348(6232):303-8. doi: 10.1126/science.aaa3872.

15. Rovcanin B., Jancic J., Samardzic J. et al. In silico model of mtDNA mutations effect on secondary and 3D structure of mitochondrial rRNA and tRNA in Leber’s hereditary optic neuropathy. Exp Eye Res. 2020; 201:108277. doi: 10.1016/j.exer.2020.108277.

16. Kalapala S.K., Hobbie S.N., Böttger E.C., Shcherbakov D. Mutation K42R in ribosomal protein S12 does not affect susceptibility of Mycobacterium smegmatis 16S rRNA A-site mutants to 2-deoxystreptamines. PLoS One. 2010; 5(8):e11960. doi: 10.1371/journal.pone.0011960.

17. O’Sullivan M., Rutland P., Lucas D. Mitochondrial m.1584A 12S m62A rRNA methylation in families with m.1555A>G associated hearing loss. Hum Mol Genet. 2015; 24(4):1036-44. doi: 10.1093/hmg/ddu518.

18. Пшенникова В.Г., Терютин Ф.М., Барашков Н.А., и др. Клинико-аудиологический и генеалогический анализ случаев нарушения слуха в Республике Бурятия. Якутский медицинский журнал. 2020.; 4:44-49.

19. Pshennikova V.G., Teryutin F.M., Cherdonova A.M. et al. The GJB2 (Cx26) Gene Variants in Patients with Hearing Impairment in the Baikal Lake Region (Russia). Genes. 2023; 14: 1001. https://doi.org/10.3390/genes14051001.

20. Ye J., Coulouris G., Zaretskaya I., Cutcutache I., Rozen S., Madden T.L. Primer-BLAST: a tool to design target-specific primers for polymerase chain reaction. BMC Bioinformatics. 2012;13:134. doi: 10.1186/1471-2105-13-134.

21. Данильченко В.Ю. Анализ генетического контроля наследственной потери слуха в популяциях ряда регионов Сибири: Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук. – Новосибирск, 2022.

22. Пшенникова В.Г., Терютин Ф.М., Романов Г.П. и др. Локальный очаг накопления митохондриальной формы потери слуха в Эвено-Бытантайском районе Якутии. Якутский медицинский журнал. 2022. 4(80): 91-95. DOI 10.25789/YMJ.2022.80.24.

23. Журавский С.Г. Сенсоневральная тугоухость: молекулярно-генетические, структурные и лечебно-профилактические аспекты (клинико-экспериментальное исследование): диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. – Санкт-Петербург, 2006.

24. Джемилева Л.У., Посух О.Л., Тазетдинов А.М. и др. Анализ генов 12S rRNA и tRNASer(UCN) мтДНК у больных несиндромальной сенсоневральной тугоухостью/глухотой из различных регионов России. Генетика. 2009. 7(45):982-991.

25. Романов Г.П., Барашков Н.А., Терютин Ф.М. и др. Частота мутации M.1555A>G гена MT-RNR1 митохондриальной ДНК у индивидуумов с нарушениями слуха в Якутии. Якутский медицинский журнал. 2017; 3(59):49-51.

26. Abe S., Usami S., Shinkawa H. et al. Phylogenetic analysis of mitochondrial DNA in Japanese pedigrees of sensorineural hearing loss associated with the A1555G mutation. Eur J Hum Genet. 1998; 6(6):563-9. doi: 10.1038/sj.ejhg.5200239.

27. Usami S., Abe S., Akita J. et al. Prevalence of mitochondrial gene mutations among hearing impaired patients. J Med Genet. 2000; 37(1):38-40. doi: 10.1136/jmg.37.1.38.

28. Guo Y.F., Liu X.W., Xu B.C. et al. Analysis of a Large-Scale Screening of Mitochondrial DNA m.1555A>G Mutation in 2417 Deaf–Mute Students in Northwest of China. Genetic Testing and Molecular Biomarkers. 2010; 4(14):527-531.http://doi.org/10.1089/ gtmb.2010.0020

29. Erdenechuluun J., Lin Y.H., Ganbat K. et al. Unique spectra of deafness-associated mutations in Mongolians provide insights into the genetic relationships among Eurasian populations. PLoS One. 2018; 13(12):e0209797. doi: 10.1371/journal.pone.0209797.

30. Elander J., Ullmark T., Ehrencrona H. et al. Extended genetic diagnostics for children with profound sensorineural hearing loss by implementing massive parallel sequencing. Diagnostic outcome, family experience and clinical implementation. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2022; 159:111218. doi: 10.1016/j.ijporl.2022.111218.

31. Gu P., Wang G., Gao X. et al. Clinical and molecular findings in a Chinese family with a de novo mitochondrial A1555G mutation. BMC Med Genomics. 2022; 15(1):121. doi: 10.1186/s12920-022-01276-y.

32. Bravo O., Ballana E., Estivill X. Cochlear alterations in deaf and unaffected subjects carrying the deafness-associated A1555G mutation in the mitochondrial 12S rRNA gene. Biochem Biophys Res Commun. 2006; 344(2):511-6. doi: 10.1016/j.bbrc.2006.03.143.

33. López-Bigas N., Rabionet R., Martinez E. et al. Mutations in the mitochondrial tRNA Ser(UCN) and in the GJB2 (connexin 26) gene are not modifiers of the age at onset or severity of hearing loss in Spanish patients with the 12S rRNA A1555G mutation. Am J Hum Genet. 2000; 66(4):1465-7. doi: 10.1086/302870.

34. Gallo-Terán J., Morales-Angulo C., del Castillo I. et al. Incidencia de las mutaciones A1555G en el ADN mitocondrial y 35delG en el gen GJB2 (conexina 26) en familias con hipoacusia neurosensorial postlocutiva no sindrómica en Cantabria [Incidence of A1555G mutations in the mitochondrial DNA and 35delG in the GJB2 gene (connexin-26) in families with late onset non-syndromic sensorineural hearing loss from Cantabria]. Acta Otorrinolaringol Esp. 2002; 53(8):563-71. Spanish. doi: 10.1016/s0001-6519(02)78349-0.

35. Gallo-Terán J., Arellano B., Morales-Angulo C. et al. Prevalencia de la mutación A1555G en el ADN mitocondrial en pacientes con patología auditiva o vestibular debida a la ototoxicidad de los aminoglucósidos [Prevalence of the A1555G mutation in the mitochondrial DNA in patients with cochlear or vestibular damage due to aminoglycoside-induced ototoxicity]. Acta Otorrinolaringol Esp. 2004; 55(5):212-7. Spanish. doi: 10.1016/s0001-6519(04)78511-8.

36. Morales Angulo C., Gallo-Terán J., Señaris B. et al. Prevalencia de la mutación A1555G del gen MTRNR1 en pacientes con hipoacusia postlocutiva sin antecedentes familiares de sordera [Prevalence of the A1555G MTDNA mutation in sporadic hearing-impaired patients without known history of aminoglycoside treatment]. Acta Otorrinolaringol Esp. 2011; 62(2):83-6. Spanish. doi: 10.1016/j.otorri.2010.08.003.

37. Torroni A., Cruciani F., Rengo C. et al. The A1555G mutation in the 12S rRNA gene of human mtDNA: recurrent origins and founder events in families affected by sensorineural deafness. Am J Hum Genet. 1999; 65(5):1349-58. doi: 10.1086/302642.