Клинико-генетические характеристики TRPV4-ассоциированных скелетных дисплазий у российских пациентов

Введение. TRPV4-ассоциированные скелетные дисплазии - группа генетически гетерогенных заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследования, обусловленных мутациями в гене TRPV4. Он содержит 16 экзонов и кодирует белок семейства трансмембранных кальциевых каналов. К настоящему времени описано семь нозологических форм этой группы скелетных дисплазий, общая распространенность которых не превышает 1:1 000 000. Основными являются спондилометафизарная дисплазия Козловского (OMIM:184252) и метатропная дисплазия (OMIM:156530). Цель: описание клинико-генетических характеристик российских больных со скелетными дисплазиями, вызванными ранее описанными и впервые выявленными мутациями в гене TRPV4. Методы. Проведено комплексное обследование 15 детей из неродственных семей в возрасте от 10 суток жизни до 15 лет, с клинико-рентгенологическими признаками TRPV4-ассоциированных скелетных дисплазий. Для уточнения диагноза использовались генеалогический анализ, клиническое обследование, неврологический осмотр по стандартной методике с оценкой психоэмоциональной сферы, рентгенография и таргетное секвенирование панели, состоящей из 166 генов, ответственных за развитие наследственной скелетной патологии. Результаты. У 7 пациентов диагностирована спондилометафизарная дисплазия Козловского, у 8 пациентов - метатропная дисплазия. В результате молекулярно-генетического исследования у наблюдаемых нами пациентов идентифицировано 7 патогенных вариантов в гене TRPV4, два из которых обнаружены впервые. Как и у ранее обследованных пациентов, у российских пациентов обнаружены две мажорные мутации в гене TRPV4: p.Arg594His у пациентов со спондилометафизарной дисплазией Козловского и p.Pro799Leu у пациентов с метатропной дисплазией. Заключение. Полученные результаты в совокупности с данными литературы позволяют высказать предположение о целесообразности создания системы для скрининга мажорных мутаций у пациентов со спондилометафизарной дисплазией Козловского и метатропной дисплазией, имеющих сходные клинико-рентгенологические проявления. Первоочередное использование такой системы позволит оптимизировать процесс молекулярно-генетической диагностики этих заболеваний.

скелетная дисплазия, ген TRPV4, секвенирование экзома, мажорные мутации, спондилометафизарная дисплазия Козловского, метатропная дисплазия

1. Liedtke W., Choe Y., Martí-Renom M.A., et al. Vanilloid Receptor-Related Osmotically Activated Channel (VR-OAC), a Candidate Vertebrate Osmoreceptor. Cell. 2000;103(3):525-535. doi:10.1016/S0092-8674(00)00143-4

2. Rock M.J., Prenen J., Funari V.A., et al. Gain-of-function mutations in TRPV4 cause autosomal dominant brachyolmia. Nat Genet. 2008;40(8):999-1003. doi:10.1038/ng.166

3. Bieganski T., Beighton P., Lukaszewski M., et al. SMD Kozlowski type caused by p.Arg594His substitution in TRPV4 reveals abnormal ossification and notochordal remnants in discs and vertebrae. Eur J Med Genet. 2017;60(10):509-516. doi:10.1016/j.ejmg.2017.07.004

4. Nonaka K., Han X., Kato H., et al. Novel gain-of-function mutation of TRPV4 associated with accelerated chondrogenic differentiation of dental pulp stem cells derived from a patient with metatropic dysplasia. Biochem Biophys Reports. 2019;19(April):100648. doi:10.1016/j.bbrep.2019.100648

5. Leddy H.A., McNulty A.L., Rothfusz N.E., et al. Follistatin in chondrocytes: The link between TRPV4 channelopathies and skeletal malformations. FASEB J. 2014;28(6):2525-2537. doi:10.1096/fj.13-245936

6. Kozlowski K., Maroteaux P., Spranger J. La dysostose spondylometaphisaire. Press méd. 1967;75:2769-2774.

7. Dai J., Kim O.H., Cho T.J., et al. Novel and recurrent TRPV4 mutations and their association with distinct phenotypes within the TRPV4 dysplasia family. J Med Genet. 2010;47(10):704-709. doi:10.1136/jmg.2009.075358

8. Krakow D., Vriens J., Camacho N., et al. Mutations in the Gene Encoding the Calcium-Permeable Ion Channel TRPV4 Produce Spondylometaphyseal Dysplasia, Kozlowski Type and Metatropic Dysplasia. Am J Hum Genet. 2009;84(3):307-315. doi:10.1016/j.ajhg.2009.01.021

9. Maroteaux P., Spranger J., Wiedemann H.R. Metatrophic dwarfism. Arch Kinderheilkd. 1966;173(3):211-226.

10. Nishimura G., Lausch E., Savarirayan R., et al. TRPV4-associated skeletal dysplasias. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet. 2012;160 C(3):190-204. doi:10.1002/ajmg.c.31335

11. Ürel-Demir G., Şimşek-Kiper P.Ö., Öncel İ., Utine G.E., Haliloğlu G., Boduroğlu K. Natural history of TRPV4-Related disorders: From skeletal dysplasia to neuromuscular phenotype. Eur J Paediatr Neurol. 2021;32:46-55. doi:10.1016/j.ejpn.2021.03.011

12. Kannu P., Aftimos S., Mayne V., Donnan L., Savarirayan R. Metatropic dysplasia: Clinical and radiographic findings in 11 patients demonstrating long-term natural history. Am J Med Genet Part A. 2007;143A(21):2512-2522. doi:10.1002/ajmg.a.31941

13. Geneviève D., Le Merrer M., Feingold J., Munnich A., Maroteaux P., Cormier-Daire V. Revisiting metatropic dysplasia: Presentation of a series of 19 novel patients and review of the literature. Am J Med Genet Part A. 2008;146(8):992-996. doi:10.1002/ajmg.a.32191

14. Nemec S.F., Cohn D.H., Krakow D., Funari V.A., Rimoin D.L., Lachman R.S. The importance of conventional radiography in the mutational analysis of skeletal dysplasias (the TRPV4 mutational family). Pediatr Radiol. 2012;42(1):15-23. doi:10.1007/s00247-011-2229-6

15. Cho T.J., Matsumoto K., Fano V., et al. TRPV4-pathy manifesting both skeletal dysplasia and peripheral neuropathy: A report of three patients. Am J Med Genet Part A. 2012;158 A(4):795-802. doi:10.1002/ajmg.a.35268

16. Faye E., Modaff P., Pauli R., Legare J.Combined Phenotypes of Spondylometaphyseal Dysplasia-Kozlowski Type and Charcot-Marie-Tooth Disease Type 2C Secondary to a TRPV4 Pathogenic Variant. Mol Syndromol. 2019;10(3):154-160. doi:10.1159/000495778

17. Richards S., Aziz N., Bale S., et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-424. doi:10.1038/GIM.2015.30

18. Andreucci E., Aftimos S., Alcausin M., et al. TRPV4 related skeletal dysplasias: a phenotypic spectrum highlighted byclinical, radiographic, and molecular studies in 21 new families. Orphanet J Rare Dis. 2011;6(1):1-8. doi: 10.1186/1750-1172-6-37.

19. O’Conor C.J., Leddy H.A., Benefield H.C., Liedtke W.B., Guilak F. TRPV4-mediated mechanotransduction regulates the metabolic response of chondrocytes to dynamic loading. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(4):1316-1321. doi:10.1073/pnas.1319569111

20. Nilius B., Voets T. The puzzle of TRPV4 channelopathies. EMBO Rep. 2013;14(2):152-163. doi:10.1038/embor.2012.219

21. Camacho N., Krakow D., Johnykutty S., et al. Dominant TRPV4 mutations in nonlethal and lethal metatropic dysplasia. Am J Med Genet Part A. 2010;152A(5):1169-1177. doi:10.1002/ajmg.a.33392