Делеция региона AZFb хромосомы Y у пациента с олигозооспермией: клиническое наблюдение и обзор литературы

Микроделеции хромосомы Y в локусе Yq11.2/AZF («фактор азооспермии») являются частой генетической причиной мужского бесплодия, связанного с азооспермией и олигозооспермией. Для делеций, целиком захватывающих регион AZFb, характерна азооспермия вследствие тяжелых нарушений сперматогенеза (блок профазы I мейоза, синдром «только клетки Сертоли»). При этом невозможно получить сперматозоиды, пригодные для искусственного оплодотворения ни из эякулята, ни из биоптата яичка. В статье представлены результаты обследования мужчины с первичным бесплодием и олигоастенотератозооспермией тяжелой степени, имеющего микроделецию Y-хромосомы в регионе AZFb. При стандартном цитогенетическом исследовании выявлен нормальный мужской кариотип (46,XY). Мультиплексная ПЦР выявила отсутствие локусов sY127, sY134 и sY142, что характерно для полных делеций AZFb. Хромосомный микроматричный анализ позволил установить, что делеция имела размер 3,5 млн п.н. и располагалась в локусах Yq11.222-q11.223 (20.583.738-24.094.882), частично захватывая регион AZFb. По-видимому, делеция возникла в результате несбалансированной рекомбинации ампликонов b1 и b5. В литературе описаны единичные случаи частичного сохранения сперматогенеза и олигозооспермии у мужчин с разными типами делеций AZFb. Представленное клиническое наблюдение и ранее описанные случаи частичного сохранения сперматогенеза у некоторых пациентов с микроделециями хромосомы Y свидетельствуют о возможности получения сперматозоидов, пригодных для ЭКО/ИКСИ, у некоторых пациентов с частичными и полными делециями AZFb и AZFb+c. В связи с этим, а также возможностью ложноположительных и/или неправильно определенных типов микроделеций хромосомы Y необходимо выполнять верификацию делеций AZF с определением их типа/подтипа.

азооспермия, олигозооспермия, мужское бесплодие, сперматогенез, Y-хромосома, микроделеции, локус AZF

1. Vogt P.H. Genomic heterogeneity and instability of the AZF locus on the human Y chromosome. Mol Cell Endocrinol. 2004;224(1-2):1-9.

2. Vogt P.H. AZF deletions and Y chromosomal haplogroups: history and update based on sequence. Hum Reprod Update. 2005;11(4):319-336.

3. Vogt P.H. Azoospermia factor (AZF) in Yq11: towards a molecular understanding of its function for human male fertility and spermatogenesis. Reprod Biomed Online. 2005;10(1):81-93.

4. Vogt P.H., Edelmann A., Kirsch S., et al. Human Y chromosome azoospermia factors (AZF) mapped to different subregions in Yq11. Hum Mol Genet. 1996;5(7):933-943.

5. Ferlin A., Arredi B., Speltra E., et al. Molecular and clinical characterization of Y chromosome microdeletions in infertile men: a 10-year experience in Italy. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(3):762-770.

6. Черных В.Б. AZF делеции - частая генетическая причина бесплодия у мужчин: современное состояние исследований. Проблемы репродукции. 2009;15(1):10-15.

7. Navarro-Costa P., Plancha C.E., Goncalves J. Genetic dissection of the AZF regions of the human Y chromosome: thriller or filler for male (in)fertility?. J Biomed Biotechnol. 2010;2010:936569.

8. Krausz.C, Casamonti E. Spermatogenic failure and the Y chromosome. Hum Genet. 2017;136(5):637-655.

9. Colaco S., Modi D. Consequences of Y chromosome microdeletions beyond male infertility. J Assist Reprod Genet. 2019;36(7):1329-1337.

10. Vogt P.H., Falcao C.L., Hanstein R., Zimmer J. The AZF proteins.Int J Androl. 2008;31(4):383-394.

11. Costa P., Goncalves R., Ferras C., et al. Identification of new breakpoints in AZFb and AZFc. Mol Hum Reprod. 2008;14(4):251-258.

12. Ferlin A., Moro E., Rossi A., et al. The human Y chromosome’s azoospermia factor b (AZFb) region: sequence, structure, and deletion analysis in infertile men. J Med Genet. 2003;40(1):18-24.

13. Kuroda-Kawaguchi T., Skaletsky H., Brown L.G., et al. The AZFc region of the Y chromosome features massive palindromes and uniform recurrent deletions in infertile men. Nat Genet. 2001; 29(3): 279-286.

14. Repping S., Skaletsky H., Lange J., et al. Recombination between palindromes P5 and P1 on the human Y chromosome causes massive deletions and spermatogenic failure. Am J Hum Genet. 2002;71(4):906-922.

15. Skaletsky H., Kuroda-Kawaguchi T., Minx P.J., et al. The male-specific region of the human Y chromosome is a mosaic of discrete sequence classes. Nature. 2003;423(6942):825-837.

16. Krausz C., Quintana-Murci L., McElreavey K. Prognostic value of Y deletion analysis: what is the clinical prognostic value of Y chromosome microdeletion analysis?. Hum Reprod. 2000;15(7):1431-1434.

17. Hopps C.V., Mielnik A., Goldstein M., et al. Detection of sperm in men with Y chromosome microdeletions of the AZFa, AZFb and AZFc regions. Hum Reprod. 2003;18(8):1660-1665.

18. Tsujimura A., Matsumiya K., Takao T., et al. Clinical analysis of patients with azoospermia factor deletions by microdissection testicular sperm extraction.Int J Androl. 2004;27(2):76-81.

19. Yang Y., Ma M., Xiao C., et al. Massive deletion in AZFb/b+ c and azoospermia with Sertoli cell only and/or maturation arrest.Int J Androl. 2008;31(6):573-578.

20. Kleiman S.E., Yogev L., Lehavi O., et al. The likelihood of finding mature sperm cells in men with AZFb or AZFb-c deletions: six new cases and a review of the literature (1994-2010). Fertil Steril. 2011;95(6):2005-2012.

21. Stouffs K., Vloeberghs V., Gheldof A., et al. Are AZFb deletions always incompatible with sperm production?. Andrology. 2017;5(4):691-694.

22. Soares A.R., Costa P., Silva J., et al. AZFb microdeletions and oligozoospermia - which mechanisms?. Fertil Steril. 2012;97(4):858-863.

23. Zhang Y.-S., Li L.-L., Xue L.-T., et al.Complete azoospermia factor b deletion of Y chromosome in an infertile male with severe oligoasthenozoospermia: case report and literature review. Urology. 2017;102:111-115.

24. Vogt P.H., Bender U., Deibel B, et al. Human AZFb deletions cause distinct testicular pathologies depending on their extensions in Yq11 and the Y haplogroup: new cases and review of literature. Cell Biosci. 2021;11(1):60.

25. Longepied G., Saut N., Aknin-Seifer I., et al.Complete deletion of the AZFb interval from the Y chromosome in an oligozoospermic man. Hum Reprod. 2010;25(10):2655-2663.

26. Plotton I., Ducros C., Pugeat M., et al. Transmissible microdeletion of the Y-chromosome encompassing two DAZ copies, four RBMY1 copies, and both PRY copies. Fertil Steril. 2010;94(7):2770.e11-16.

27. Shinka T., Sato Y., Chen G., et al. Molecular characterization of heat shock-like factor encoded on the human Y chromosome, and implications for male infertility. Biol Reprod. 2004;71(1):297-306.

28. Lin Y.-M., Lin Y.-H., Teng Y.-N., et al. Gene-based screening for Y chromosome deletions in Taiwanese men presenting with spermatogenic failure. Fertil Steril. 2002;77(5):897-903.

29. Martinez M., Bernabés M., Gomez E., et al. Screening for AZF deletion in a large series of severely impaired spermatogenesis patients. J Androl. 2000;21(5):651-655.

30. Vinci G., Raicu F., Popa L., et al. A deletion of a novel heat shock gene on the Y chromosome associated with azoospermia. Mol Hum Reprod. 2005;11(4):295-298.

31. Kichine E., Roze V., Di Cristofaro J., et al. HSFY genes and the P4 palindrome in the AZFb interval of the human Y chromosome are not required for spermatocyte maturation. Hum Reprod. 2012;27(2):615-624.

32. Ambasudhan R., Singh K., Agarwal J., et al. Idiopathic cases of male infertility from a region in India show low incidence of Y-chromosome microdeletion. J Biosci. 2003;28(5):605-612.

33. Tessari A. Salata E., Ferlin A., et al. Characterization of HSFY, a novel AZFb gene on the Y chromosome with a possible role in human spermatogenesis. Mol Hum Reprod. 2004;10(4):253-258.

34. Sato Y., Yoshida K., Shinka T., et al. Altered expression pattern of heat shock transcription factor, Y chromosome (HSFY) may be related to altered differentiation of spermatogenic cells in testes with deteriorated spermatogenesis. Fertil Steril. 2006;86(3):612-618.

35. Akimoto C., Kitagawa H., Matsumoto T., Kato S. Spermatogenesis-specific association of SMCY and MSH5. Genes Cells. 2008;13(6):623-633.

36. Zuo E., Cai Y.J., Li K., et al. One-step generation of complete gene knockout mice and monkeys by CRISPR/Cas9-mediated gene editing with multiple sgRNAs. Cell Res. 2017;27(7):933-945.

37. Kristiansen G., Sammar M., Altevogt P. Tumour biological aspects of CD24, a mucin-like adhesion molecule. J Mol Histol. 2004;35(3):255-262.

38. Godfrey A.K., Naqvi S., Chmatal L., et al. Quantitative analysis of Y-Chromosome gene expression across 36 human tissues. Genome Res. 2020;30(6):860-873.

39. Tan Y., Zhao M., Xiang B., et al. CD24: from a hematopoietic differentiation antigen to a genetic risk factor for multiple autoimmune diseases. Clin Rev Allergy Immunol. 2016;50(1):70-83.

40. Vernet N., Mahadevaiah S.K., Ellis P.J., et al. Spermatid development in XO male mice with varying Y chromosome short-arm gene content: evidence for a Y gene controlling the initiation of sperm morphogenesis. Reproduction. 2012;144(4):433-445.

41. Gegenschatz-Schmid K., Verkauskas G., Stadler M.B., Hadziselimovic F. Genes located in Y-chromosomal regions important for male fertility show altered transcript levels in cryptorchidism and respond to curative hormone treatment. Basic Clin Androl. 2019;29:8.

42. Lee M.G., Norman J., Shilatifard A., Shiekhattar R. Physical and functional association of a trimethyl H3K4 demethylase and Ring6a/MBLR, a polycomb-like protein. Cell. 2007;128(5):877-887.

43. Stouffs K., Lissens W., Tournaye H., et al. The choice and outcome of the fertility treatment of 38 couples in whom the male partner has a Yq microdeletion. Hum Reprod. 2005;20(7):1887-1896.

44. Dreumont N., Bourgeois C.F., Lejeune F., et al. Human RBMY regulates germline-specific splicing events by modulating the function of the serine/arginine-rich proteins 9G8 and Tra2-{beta}. J Cell Sci. 2010;123(1):40-50.

45. Skrisovska L., Bourgeois C.F., Stefl R., et al. The testis-specific human protein RBMY recognizes RNA through a novel mode of interaction. EMBO Rep. 2007;8(4):372-329.

46. Ma K., Inglis J.D., Sharkey A., et al. A Y chromosome gene family with RNA-binding protein homology: candidates for the azoospermia factor AZF controlling human spermatogenesis. Cell. 1993;75(7):1287-1295.

47. Yan Y., Yang X., Liu Y., et al. Copy number variation of functional RBMY1 is associated with sperm motility: an azoospermia factor-linked candidate for asthenozoospermia. Hum Reprod. 2017;32(7):1521-1531.

48. Chua H.H., Tsuei D.J., Lee P.H., et al. RBMY, a novel inhibitor of glycogen synthase kinase 3beta, increases tumor stemness and predicts poor prognosis of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2015;62(5):1480-1496.

49. Silva J.V., Freitas M.J., Correia B.R., et al. Profiling signaling proteins in human spermatozoa: biomarker identification for sperm quality evaluation. Fertil Steril. 2015;104(4):845-856.

50. Somanath P.R., Jack S.L., Vijayaraghavan S. Changes in sperm glycogen synthase kinase-3 serine phosphorylation and activity accompany motility initiation and stimulation. J Androl. 2004;25(4):605-617.

51. Jobling M.A., Samara V., Pandya A., et al. Recurrent duplication and deletion polymorphisms on the long arm of the Y chromosome in normal males. Hum Mol Genet. 1996;5(11):1767-1775.

52. Simoni M., Bakker E., Eurlings M.C., et al. Laboratory guidelines for molecular diagnosis of Y-chromosomal microdeletions.Int J Androl. 1999;22(5):292-299.

53. Krausz C., Hoefsloot L., Simoni M., Tüttelmann F. EAA/EMQN best practice guidelines for molecular diagnosis of Y-chromosomal microdeletions: state-of-the-art 2013. Andrology. 2014;2(1):5-19.

54. Урология. Российские клинические рекомендации / под ред. Ю. Г. Аляева, П. В. Глыбочко, Д. Ю. Пушкаря. - М. : ГЭОТАРМедиа, 2016. - 496 с.

55. Salonia A., Bettochi C., Carvalho J., et al. EAU guidelines on sexual and reproductive health 2020. European Association of Urology Guidelines. Arnhem: European Association of Urology Guidelines Office, 2020:232.