Ассоциация гена FSHR с сывороточным уровнем гормонов гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси и овариальным ответом

Индивидуальная вариабельность овариального ответа на гормональную стимуляцию суперовуляции является одной из самых сложных проблем при планировании терапии бесплодия с применением вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Причины вариабельности полностью не определены и могут быть обусловлены множеством различных факторов, в том числе генетических. К настоящему времени известно, что полиморфизм гена рецептора фолликулостимулирующего гормона может оказывать существенное влияние на процесс формирования доминантных фолликулов, в том числе в ответ на стимуляцию суперовуляции. Целью данного исследования было изучение ассоциации полиморфизма гена рецептора фолликулостимулирующего гомона FSHR c.2039A>G [rs6166] с сывороточным уровнем гормонов гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси и степенью овариального ответа на гормональную стимуляцию. В исследовании приняла участие 141 женщина, проходившая процедуру лечения бесплодия с применением ВРТ в «Центре репродукции человека и ЭКО» г. Ростова-на-Дону. Пациентки были разделены на группы в соответствии со степенью овариального ответа на гормональную стимуляцию (количество пунктированных фолликулов размером >13 мм): группа с нормальным овариальным ответом (8-20 фолликулов), группа со скудным ответом (<8 фолликулов) и группа с гиперответом (>20 фоликулов) на гормональную стимуляцию. Распределение частот генотипов в общем по выборке было следующим: AA (41,9%), AG (39,0%), GG (19,1%). Стратификация по степени овариального ответа показала следующее распределение генотипов: группа с нормальным овариальным ответом: AA (41,8%), AG (41,8%), GG (16,4%); группа со скудным ответом: AA (37,9%), AG (39,7%), GG (22,4%); группа с гиперответом: AA (62,4%), AG (18,8%), GG (18,8%). Выявлена ассоциация полиморфизма гена FSHR c.2039A>G с сывороточным уровнем гормонов гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси и овариальным ответом на гормональную стимуляцию. Показано, что генотип FSHR 2039GG ассоциирован с более высоким уровнем фолликулостимулирующего гормона, а аллель G ассоциирован с созреванием меньшего числа фолликулов. Генотип FSHR 2039GG также ассоциирован с более высоким сывороточным уровнем лютеинизирующего гормона и прогестерона. У женщин с генотипом FSHR 2039AA регистрируется более высокая концентрация эстрадиола в день введения триггера финального созревания фолликулов.

ген FSHR, rs6166, рецептор ФСГ, ФСГ, ЛГ, АМГ, прогестерон, эстрадиол, бесплодие, ЭКО, ИКСИ, ВРТ, овариальный ответ, фолликулогенез

1. World Health Organization. 2021. Available at: https://www.who.int/reproductivehealth/topics/infertility/perspective/en/Accessed: 28.07.2021.

2. Hillier S.G. Controlled ovarian stimulation in women. J Reprod Fertil 2000; 120: 201-210.

3. Perez Mayorga M., Gromoll J., Behre H.M. et al. Ovarian response to FSH stimulation depends on the FSH receptor genotype. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85(9): 3365-3369.

4. Sheikhha M.H., Eftekhar M., Kalantar S.M. Investigating the association between polymorphism of follicle-stimulating hormone receptor gene and ovarian response in controlled ovarian hyperstimulation. J Hum Reprod Sci 2011; 4(2): 86-90. doi: 10.4103/0974-1208.86089: 10.4103/0974-1208.86089

5. Guo C., Yu H., Feng G. et al. Associations of FSHR and LHCGR gene variants with ovarian reserve and clinical pregnancy rates. Reprod Biomed Online 2021; 43(3): 561-569. doi.org/10.1016/j.rbmo.2021.06.016

6. Simoni M., Nieschlag E., Gromoll J. Isophorms and single nucleotide polymorphisms of the FSH receptor gene: implications for human reproduction. Hum Reprod Update 2002; 8(5): 413-421.

7. Sudo S., Kudo M., Wada S. et al. Genetic and functional analyses of polymorphisms in the human FSH receptor gene. Mol Hum Reprod 2002; 8(10): 893-899.

8. Čuš M., Vlaisavljević V., Repnik K. et al. Could polymorphisms of some hormonal receptor genes, involved in folliculogenesis help in predicting patient response to controlled ovarian stimulation? J Assist Reprod Genet 2019; 36(1): 47-55. doi: 10.1007/s10815-018-1357-4

9. Лянгасова О.В., Савикина К.Г., Ломтева С.В., Шкурат Т.П. Полиморфные варианты гена FSHR и гормональный профиль при проведении программ вспомогательных репродуктивных технологий. Живые и биокосные системы 2017; 19. [Электронный ресурс]. Режим доступа: URL: http://www.jbks.ru/archive/issue-19/article-6 (дата обращения: 30.06.2021).

10. Назаренко Т.А., Смирнова А.А. Индукция моно- и суперовуляции: оценка овариального резерва, ультразвуковой и гормональный мониторинг. Проблемы репродукции 2004; 1: 36-41.

11. Moron F.J., Ruiz A. Pharmacogenetics of controlled ovarian hyperstimulation: time to corroborate the clinical utility of FSH receptor genetic markers. Pharmacogenomics 2010; 11(11): 1613-1618. doi: 10.2217/pgs.10.156.

12. Garcia-Jimenez G., Zarinan T., Rodriguez-Valentin R. et al. Frequency of the T307A, N680S, and -29G>A single-nucleotide polymorphisms in the follicle-stimulating hormone receptor in Mexican subjects of Hispanic ancestry. Reprod Biol Endocrinol 2018; 16(1): 100. DOI: 10.1186/s12958-018-0420-4

13. Boudjenah R., Molina-Gomes D., Torre A. et al. Genetic Polymorphisms Influence the Ovarian Response to rFSH Stimulation in Patients Undergoing In Vitro Fertilization Programs with ICSI. PLoS One 2012; 7(6): e38700. doi: 10.1371/journal.pone.0038700

14. Loutradis D., Patsoula E., Minas V. et al. FSH receptor gene polymorphisms have a role for different ovarian response to stimulation in patients entering IVF/ICSI-ET programs. J Assist Reprod Genet 2006; 23(4): 177-184. doi: 10.1007/s10815-005-9015-z

15. Allegra A., Marino A., Raimondo S. et al. The carriers of the A/GG/G allelic combination of the c. 2039 A> G and c.-29 G> A FSH receptor polymorphisms retrieve the highest number of oocytes in IVF/ICSI cycles. J Assist Reprod Genet 2017; 34(2): 263-273. doi: 10.1007/s10815-016-0835-9

16. Rai S., Ashish, Kumari P. et al. Correlation of follicle-stimulating hormone receptor gene Asn 680 Ser (rs6166) polymorphism with female infertility. J Family Med Prim Care 2019; 8(10): 3356-3361. doi: 10.4103/jfmpc.jfmpc_685_19

17. Tanase A.E., Nemescu D., Popescu R. et al. Follicle-stimulating hormone receptor gene polymorphisms of ovarian reserve markers in Romanian population. Exp Ther Med 2020; 20: 203. doi: 10.3892/etm.2020.9333

18. Weng S.L., Tzeng S.L., Lee C.I. et al. Association between GnRH Receptor Polymorphisms and Luteinizing Hormone Levels for Low Ovarian Reserve Infertile Women.Int J Environ Res Public Health 2021; 18: 7006. doi.org/10.3390/ ijerph18137006