Связь локуса 17q23.1 с клинически выраженным атеросклерозом сонных артерий

Проведен анализ ассоциаций rs8078424 (chr17:59873104) с риском развития клинически выраженного атеросклероза сонных артерий и патогенетически значимыми для развития данной патологии количественными признаками, а также оценена связь данного генетического варианта с экспрессией гена MIR21 в лейкоцитах периферической крови пациентов. В группу обследования включены пациенты с клинически выраженным атеросклерозом сонных артерий (стеноз при ультразвуковом исследовании более 80%; n=104). В качестве контроля использованы популяционная выборка жителей г. Томска (n=161) и группа, состоящая из относительно здоровых индивидов, которые имели начальные стадии атеросклероза сонных артерий, но без гемодинамически значимых изменений (стеноз не более 24%; n=84). Генотипирование rs8078424 выполняли методом MALDI-TOF масс-спектрометрии на приборе Sequenom MassARRAY® (США). Уровень экспрессии гена MIR21 в лейкоцитах крови оценивался методом капельной цифровой ПЦР на приборе QX200 Droplet Digital PCR System (Bio-Rad). Выявлено, что генотип GG rs8078424 является протективным относительно развития клинически выраженного атеросклероза сонных артерий (OR=0,023, 95%CI:0,08-0,62; р=0,003), ассоциирован с меньшим уровнем общего холестерина в сыворотке крови и повышенной экспрессией гена MIR21 в лейкоцитах крови пациентов. Потенциальными молекулярными механизмами ассоциации rs8078424 с атеросклерозом являются изменение сайта связывания транскрипционных факторов (FOXP1, SOX18, GATA3, HOXD9, HOXD10 и C/EBPalpha), а также связь с экспрессией гена MIR21 в клетках органов-мишеней патологии. Полиморфизм локуса 17q23.1 (в области генов TUBD1, VMP1/MIR21) представляет интерес для более детального изучения подверженности к сердечно-сосудистым заболеваниям в контексте эпигенетических механизмов в отдельных клетках органов-мишеней патологии.

атеросклероз сонных артерий, rs8078424, уровень общего холестерина, miR-21

1. Andreou I., Sun X., Stone P.H., et al. miRNAs in atherosclerotic plaque initiation, progression, and rupture. Trends Mol Med. 2015; 21(5):307-318. doi: 10.1016/j.molmed.2015.02.003.

2. Fasolo F., Di Gregoli K., Maegdefessel L., Johnson J.L. Non-coding RNAs in cardiovascular cell biology and atherosclerosis. Cardiovasc Res. 2019; 115(12):1732-1756. doi: 10.1093/cvr/cvz203

3. Herrmann B.G., Frischauf A.M. Isolation of genomic DNA. Methods Enzymol. 1987; 152:180-183. doi: 10.1016/0076-6879(87)52018-3.

4. Taylor S.C., Laperriere G., Germain H. Droplet Digital PCR versus qPCR for gene expression analysis with low abundant targets: from variable nonsense to publication quality data. Sci Rep. 2017; 7(1):2409. doi: 10.1038/s41598-017-02217-x.

5. Messeguer X., Escudero R., Farré D., et al. PROMO: detection of known transcription regulatory elements using species-tailored searches. Bioinformatics. 2002;18(2):333-334. doi: 10.1093/bioinformatics/18.2.333.

6. García-Ramírez M., Martínez-González J., Juan-Babot J.O., et al. Transcription factor SOX18 is expressed in human coronary atherosclerotic lesions and regulates DNA synthesis and vascular cell growth. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005; 25(11):2398-2403. doi: 10.1161/01.ATV.0000187464.81959.23.

7. Zhuang T., Liu J., Chen X., et al. Endothelial Foxp1 Suppresses Atherosclerosis via Modulation of Nlrp3 Inflammasome Activation. Circ Res. 2019; 125(6):590-605. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.118.314402.

8. Yang M., Song L., Wang L., et al. Deficiency of GATA3-Positive Macrophages Improves Cardiac Function Following Myocardial Infarction or Pressure Overload Hypertrophy. J Am Coll Cardiol. 2018; 72(8):885-904. doi: 10.1016/j.jacc.2018.05.061.

9. Lescroart F., Zaffran S. Hox and Tale transcription factors in heart development and disease. Int J Dev Biol. 2018; 62(11-12):837-846. doi: 10.1387/ijdb.180192sz.

10. Souilhol C., Serbanovic-Canic J., Fragiadaki M., et al. Endothelial responses to shear stress in atherosclerosis: a novel role for developmental genes. Nat Rev Cardiol. 2020;17(1):52-63. doi: 10.1038/s41569-019-0239-5.

11. Manea S-A., Todirita A., Raicu M., Manea A. C/EBP transcription factors regulate NADPH oxidase in human aortic smooth muscle cells. J Cell Mol Med. 2014;18(7):1467-1477. doi: 10.1111/jcmm.12289.

12. Villegas-Ruiz V., Hendlmeier F., Buentello-Volante B., et al. Genome-wide mRNA analysis reveals a TUBD1 isoform profile as a potential biomarker for diabetic retinopathy development. Exp Eye Res. 2017;155:99-106. doi: 10.1016/j.exer.2017.01.004.

13. Ventham N.T., Kennedy N.A., Adams A.T., et al. Integrative epigenome-wide analysis demonstrates that DNA methylation may mediate genetic risk in inflammatory bowel disease. Nat Commun. 2016;7:13507. doi: 10.1038/ncomms13507.

14. O’Leary K., Adams A., Nimmo E., et al. Genetics, methylation, and disease state interact at the VMP1/MIR21 locus. Journal of Crohn’s and Colitis. 2018; 12(1): S544. https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjx180.973

15. Prakash T., Veerappa A., Ramachandra N.B. Complex interaction between HNRNPD mutations and risk polymorphisms is associated with discordant Crohn’s disease in monozygotic twins. Autoimmunity. 2017;50(5):275-276. doi: 10.1080/08916934.2017.1300883.

16. Cruz-Romero C., Guo A., Bradley W.F., Novel Associations Between Genome-Wide Single Nucleotide Polymorphisms and MR Enterography Features in Crohn’s Disease Patients. J Magn Reson Imaging. 2021;53(1):132-138. doi: 10.1002/jmri.27250.

17. Chu A.Y., Guilianini F., Grallert H., et al. Genome-wide association study evaluating lipoprotein-associated phospholipase A2 mass and activity at baseline and after rosuvastatin therapy. Randomized Controlled Trial Circ Cardiovasc Genet. 2012; 5(6):676-685. doi: 10.1161/CIRCGENETICS.112.963314.

18. Kristensen S.L., Ahlehoff O., Lindhardsen J., et al. Disease activity in inflammatory bowel disease is associated with increased risk of myocardial infarction, stroke and cardiovascular death--a Danish nationwide cohort study. PLoS One. 2013;8(2):e56944. doi: 10.1371/journal.pone.0056944.

19. Sun P., Tang L.N,. Li G.Z., Effects of MiR-21 on the proliferation and migration of vascular smooth muscle cells in rats with atherosclerosis via the Akt/ERK signaling pathway. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2019;23(5):2216-2222. doi: 10.26355/eurrev_201903_17269.

20. Weber M., Baker M.B., Moore J.P., Searles C.D. MiR-21 is induced in endothelial cells by shear stress and modulates apoptosis and eNOS activity. Biochem Biophys Res Commun. 2010;393(4):643-8. doi: 10.1016/j.bbrc.2010.02.045.

21. Das A., Ganesh K., Khanna S., et al. Engulfment of apoptotic cells by macrophages: a role of microRNA-21 in the resolution of wound inflammation. J Immunol. 2014;192(3):1120-9. doi: 10.4049/jimmunol.1300613.

22. Fan X., Wang E., Wang X., et al. MicroRNA-21 is a unique signature associated with coronary plaque instability in humans by regulating matrix metalloproteinase-9 via reversion-inducing cysteine-rich protein with Kazal motifs. Exp Mol Pathol. 2014; 96(2):242-9. doi: 10.1016/j.yexmp.2014.02.009.

23. Markus B., Grote K., Worsch M., et al. Differential Expression of MicroRNAs in Endarterectomy Specimens Taken from Patients with Asymptomatic and Symptomatic Carotid Plaques. PLoS One. 2016; 11(9):e0161632. doi: 10.1371/journal.pone.0161632.

24. Nariman-Saleh-Fam Z., Vahed S.Z., Aghaee-Bakhtiari S.H., et al. Expression pattern of miR-21, miR-25 and PTEN in peripheral blood mononuclear cells of patients with significant or insignificant coronary stenosis. Gene. 2019; 698:170-178. doi: 10.1016/j.gene.2019.02.074.

25. Li S., Fan Q., He S., et al. MicroRNA-21 negatively regulates Treg cells through a TGF-β1/Smad-independent pathway in patients with coronary heart disease. Cell Physiol Biochem. 2015; 37(3):866-78. doi: 10.1159/000430214.

26. Miśkowiec D., Lipiec P., Wierzbowska-Drabik K., et al. Association between microRNA-21 concentration and lipid profile in patients with acute coronary syndrome without persistent ST-segment elevation. Pol Arch Med Wewn. 2016;126(1-2):48-57. doi: 10.20452/pamw.3267.

27. Li J., Chen H., Ren J., et al. Effects of statin on circulating microRNAome and predicted function regulatory network in patients with unstable angina. BMC Med Genomics. 2015; 8:12. doi: 10.1186/s12920-015-0082-4.