Диагностическая значимость анализа органических кислот мочи при первичных митохондриальных заболеваниях

Первичные митохондриальные заболевания (ПМЗ) - генетически и клинически гетерогенные заболевания, характеризующиеся нарушением структуры или функций системы окислительного фосфорилирования (OXPHOS), включая электрон-транспортную цепь. Несмотря на успешное применение методов секвенирования нового поколения в диагностике наследственных заболеваний в последнее десятилетие, существует ряд объективных трудностей в интерпретации результатов, особенно при обнаружении новых генов или новых вариантов нуклеотидной последовательности. Анализ биомаркеров, которые являются индикаторами нарушения функций митохондрий, является важным этапом в диагностике многих ПМЗ. Целью данной работы было проведение анализа спектра и концентраций 72 органических кислот в моче методом газовой хроматографии с масс-спектрометнией (ГХ-МС,7890А/5975С, Agilent Technologies, США) в выборке из 84 пациентов с подтвержденным молекулярно-генетическими методами диагнозом ПМЗ и оценка их диагностической значимости. Среди 84 пациентов с ПМЗ, отклонения в спектре органических кислот были выявлены в 78% (66/84) случаев. Уникальный спектр органических кислот наблюдался при митохондриальных гепатопатиях, связанных с мутациями в гене DGUOK: наравне с повышением уровня лактата, пирувата, 3-гидроксибутирата было выявлено повышение концентрации 4-гидроксифениллактата, 4-гидроксифенилпирувата. При анализе ROC-кривых было показано, что диагностическая значимость маркеров убывает в ряду: 3-гидроксибутират, лактат, пируват. При проведении оценки достоверности теста показано, что повышение концентраций пирувата и 4-гидроксифениллактата может быть принято во внимание при предположении ПМЗ у пациента.

митохондриальные заболевания, синдром Ли, мтДНК, органические кислоты мочи, система окислительного фосфорилирования

1. Schaefer A., Lim A., Gorman G. Epidemiology of Mitochondrial Disease BT - Diagnosis and Management of Mitochondrial Disorders. In: Mancuso M, Klopstock T, eds. Cham: Springer International Publishing; 2019:63-79. doi.org/10.1007/978-3-030-05517-2_4

2. Tsygankova P.G., Itkis Y.S., Krylova T.D., et al. Plasma FGF-21 and GDF-15 are elevated in different inherited metabolic diseases and are not diagnostic for mitochondrial disorders. J Inherit Metab Dis. 2019;42(5):918-933. doi.org/10.1002/jimd.12142

3. Parikh S., Karaa A., Goldstein A., et al. Diagnosis of possible’ mitochondrial disease: An existential crisis. J Med Genet. 2019;56(3):123-130. doi.org/10.1136/jmedgenet-2018-105800

4. Alban C., Fatale E., Joulani A., et al. The Relationship between Mitochondrial Respiratory Chain Activities in Muscle and Metabolites in Plasma and Urine: A Retrospective Study. 2017; 31(6): 1-9. doi.org/10.3390/jcm6030031

5. Lefevere M.F., Verhaeghe B.J., Declerck D.H., et al. Metabolic profiling of urinary organic acids by single and multicolumn capillary gas chromatography. J Chromatogr Sci. 1989 ;7(1):23-9. doi.org/10.1093/chromsci/27.1.23

6. Bell С.A. Clinical Guide to Laboratory Tests. 3rd edition. Norbert W. Tietz, ed. Transfusion. 1995;35(11):972.

7. Hayden S.R., Brown M.D. Likelihood ratio: A powerful tool for incorporating the results of a diagnostic test into clinical decisionmaking. Ann Emerg Med. 1999;33(5):575-580. doi:10.1016/S0196-0644(99)70346-X

8. Mitochondrial Medicine Society’s Committee on Diagnosis, Haas R.H., Parikh S., Falk M.J., Saneto R.P., Wolf N.I., Darin N., Wong L.J., Cohen B.H., Naviaux R.K. The in-depth evaluation of suspected mitochondrial disease. Mol Genet Metab. 2008;94(1):16-37. doi.org/10.1016/j.ymgme.2007.11.018

9. Gray L.R., Tompkins S.C., Taylor E.B. Regulation of pyruvate metabolism and human disease. Cell Mol Life Sci. 2014;71(14):2577-2604. doi.org/10.1007/s00018-013-1539-2

10. Thompson Legault J., Strittmatter L., Tardif J., et al. A Metabolic Signature of Mitochondrial Dysfunction Revealed through a Monogenic Form of Leigh Syndrome. Cell Rep. 2015;13(5):981-989. doi.org/10.1016/j.celrep.2015.09.054

11. Tsoukalas D., Fragoulakis V., Papakonstantinou E., et al. Prediction of Autoimmune Diseases by Targeted Metabolomic Assay of Urinary Organic Acids. Metabolites. 2020;10(12):1-20. doi.org/10.3390/metabo10120502

12. Irwin C., Mienie L.J., Wevers R.A., et al. GC-MS-based urinary organic acid profiling reveals multiple dysregulated metabolic pathways following experimental acute alcohol consumption. Sci Rep. 2018;8(1):1-13. doi.org/10.1038/s41598-018-24128-1

13. Reinecke C.J., Koekemoer G., van der Westhuizen F.H., et al. Metabolomics of urinary organic acids in respiratory chain deficiencies in children. Metabolomics. 2011;8(2):264-283. doi.org/10.1007/s11306-011-0309-0

14. Hertig D., Felser A., Diserens G., et al. Selective galactose culture condition reveals distinct metabolic signatures in pyruvate dehydrogenase and complex I deficient human skin fibroblasts. Metabolomics. 2019;15(3):1-12. doi.org/10.1007/s11306-019-1497-2

15. Alahmad A., Nasca A., Heidler J., et al. Bi-allelic pathogenic variants in NDUFC2 cause early-onset Leigh syndrome and stalled biogenesis of complex I. EMBO Mol Med. 2020;12(11):1-14. doi.org/10.15252/emmm.202012619

16. Frezza C. Mitochondrial metabolites: undercover signalling molecules. Interface Focus. 2017;7(2):1-6. doi.org/10.1098/rsfs.2016.0100

17. Hargreaves I.P. Current Strategies for the Biochemical Diagnosis and Monitoring of Mitochondrial Disease. Curr Strateg Biochem Diagnosis Monit Mitochondrial Dis. 2018; 66(7):10-11. doi.org/10.3390/books978-3-03897-241-9

18. Boenzi S., Diodato D. Biomarkers for mitochondrial energy metabolism diseases. Essays Biochem. 2018;62(3):443-454. doi.org/10.1042/ebc20170111

19. El-Hattab A.W., Scaglia F. SUCLG1-Related Mitochondrial DNA Depletion Syndrome, Encephalomyopathic Form with Methylmalonic Aciduria. In: Adam M.P., Ardinger H.H., Pagon R.A., et al., eds. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2021. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK425223/

20. Stojanovic V., Ihle S. Role of beta-hydroxybutyric acid in diabetic ketoacidosis: a review. Can Vet J = La Rev Vet Can. 2011;52(4):426-430.

21. Esterhuizen K., Lindeque J.Z., Mason S., et al. A urinary biosignature for mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke like episodes (MELAS). Mitochondrion. 2019;45:38-45. doi.org/10.1016/j.mito.2018.02.003

22. Farruggia P., Di Cataldo A., Pinto R.M., et al. Pearson Syndrome: A Retrospective Cohort Study from the Marrow Failure Study Group of A.I.E.O.P. (Associazione Italiana Emato-Oncologia Pediatrica). JIMD Reports.2016;26:37-43. doi: 10.1007/8904_2015_470.

23. Lee H.-F., Lee H.-J., Chi C.-S., et al. The neurological evolution of Pearson syndrome: Case report and literature review. Eur J Paediatr Neurol. 2007;11(4):208-214.

24. Semeraro M., Boenzi S., Carrozzo R., et al. The urinary organic acids profile in single large-scale mitochondrial DNA deletion disorders. Clin Chim Acta. 2018; 481:156-160. doi.org/10.1016/j.cca.2018.03.002

25. Piekutowska-Abramczuk D., Magner M., Popowska E., et al. SURF1 missense mutations promote a mild Leigh phenotype. Clin Genet. 2009;76(2):195-204.

26. Emmerzaal T.L., Preston G., Geenen B., et al. Impaired mitochondrial complex I function as a candidate driver in the biological stress response and a concomitant stress-induced brain metabolic reprogramming in male mice. Transl Psychiatry. 2020;10(1):1-13. doi.org/10.1038/s41398-020-0858-y