Комплексный подход к изучению структуры и происхождения дериватной хромосомы 8

Введение. Дериватная хромосома (der) - структурно аномальная хромосома, формирование которой может происходить как в результате перестроек с участием двух и более негомологичных хромосом, так и вследствие аберраций внутри одной хромосомы. Дифференциальная диагностика дериватных хромосом очень важна для выяснения происхождения хромосомной аномалии и для определения тактики медико-генетического консультирования с целью оценки повторного риска рождения ребенка с хромосомным дисбалансом. В данной работе представлены семь случаев дериватной хромосомы 8, имеющих различное происхождение и механизмы формирования, а также протокол обследования пациентов с дериватной хромосомой 8 в кариотипе. Цель: изучить структуру и механизмы формирования дериватных хромосом 8. Методы: стандартное цитогенетическое исследование, M-FISH, MCB8, FISH с локус-специфичными субтеломерными ДНК-зондами, FISH с несерийными ДНК-зондами на район р23.1 хромосомы 8. Результаты. В результате проведенного стандартного цитогенетического исследования в кариотипе семи неродственных пробандов была обнаружена дериватная хромосома 8. При использовании цитогенетического и молекулярно-цитогенетического подходов было установлено, что у четырех пациентов дериватная хромосома 8 возникла в результате инвертированной дупликации/делеции 8р, а у трех - несбалансированной транслокации с участием хромосомы 8: der(8)t(8;17), der(8)t(8;12) и der(8)t(7;8). Во всех случаях был определен механизм формирования хромосомных перестроек. Дериватные хромосомы транслокационного происхождения в двух случаях были сформированы de novo, а в одном случае - как результат патологической мейотической сегрегации отцовской реципрокной транслокации. Все дериватные хромосомы с инвертированной дупликацией/делецией 8р были следствием эктопической рекомбинации. Заключение. Представленные результаты демонстрируют целесообразность комплексного лабораторного подхода в изучении структуры и происхождения дериватной хромосомы 8. Характеристика происхождения хромосомного дисбаланса является неотъемлемой частью обследования пациентов со структурно аномальной хромосомой 8 в кариотипе.

дериватная хромосома 8, транслокация, inv dup del(8p), FISH

1. ISCN 2016 - An International System for Human Cytogenomic Nomenclature (2016) Ed. McGovan-Jordan J., Simons A, Schmid M. Karger. 2016

2. Kochhar P. K., Ghosh P. Reproductive outcome of couples with reccurent miscarriage and balanced chromosomal abnormalities. J. Obstet. Gynecol. Res.2013; 39:113-120.DOI:10.1111/j.1447-0756. 2012.01905.x

3. Gotter A. L., Nimmakayalu M. A., Jalali G. R. et al. A palindrome-driven complex rearrangement of 22q11.2 and 8q24.1 elucidated using novel technologies. GenomeRes.2007;17:470-481.DOI:10.1101/gr.6130907

4. Giglio S., Calvari V., Gregato G. et al. Heterozygous submicroscopic inversions involving olfactory receptor-gene clusters mediate the recurrent t(4;8)(p16;p23) translocation. Am J Hum Genet 2002; 71: 276-285. DOI:10.1086/341610

5. Gardner R.J.M., Amor D. Chromosome Abnormalities and Genetic Counselling. Oxford University Press. 2018; 5: 98-99.

6. Hermetz K.E., Newman S., Conneely K.N., et al. Large Inverted Duplications in the Human Genome Form via a Fold-Back Mechanism. PLoS Genet. 2014;10(1):e1004139. DOI:10.1371/journal.pgen.1004139.

7. Santiago F. A., Martínez-Glez V., Santos F. et al. Analysis of invdupdel(8p) rearrangement: Clinical, cytogenetic and molecular characterization. Am J Med Genet Part A. 2014; 167:1018-1025. DOI:10.1002/ajmg.a.36879

8. Weckselblatt, B., Rudd M. K. Human Structural Variation: Mechanisms of Chromosome Rearrangements. Trends in Genetics. 2015; 31: 587-599. DOI:10.1016/j.tig.2015.05.010

9. Miller D.T., Adam M.P., Aradhya S., Biesecker L.G., Brothman A.R., Carter N.P. et al. Consensus statement: chromosomal microarray is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental disabilities or congenital anomalies. Am J Hum Genet. 2010; 86:749-64. DOI: 10.1016/j.ajhg.2010.04.006.

10. Zuffardi O., Bonaglia M., Ciccone R., Giorda R. Inverted duplications deletions: underdiagnosed rearrangements? Clin Genet. 2009;75:505-513. DOI: 10.1111/j.1399-0004.2009.01187.x

11. Kato T., Inagaki H., Miyai S., et al. The involvement of U-type dicentric chromosomes in the formation of terminal deletions with or without adjacent inverted duplications. Human Genetics 2020; 139: 1417-1427. DOI:10.1007/s00439-020-02186-8

12. Rowe L. R., Lee J.-Y., Rector L. et al. U-type exchange is the most frequent mechanism for inverted duplication with terminal deletion rearrangements. J Med Genet. 2009; 46: 694-702. DOI:10.1136/jmg.2008.065052

13. Yu S., Graf W.D. Telomere capture as a frequent mechanism for stabilization of the terminal chromosomal deletion associated with inverted duplication. Cytogenet Genome Res. 2010;129:265-274. DOI: 10.1159/000315887.

14. Юрченко Д.А., Миньженкова М.Е., Дадали Е.Л., Шилова Н.В. Клиническая и молекулярно-цитогенетическая характеристика двух случаев инвертированной дупликации со смежной терминальной делецией 8р. Медицинская генетика 2020; 19(3):41-42. DOI: 10.25557/2073-7998.2020.03.41-42

15. https://genome.ucsc.edu/

16. Introduction to risk calculation in genetic counseling / Edited by Yong I. Int. Oxford university press, 2007. Third edition. 241pp.

17. Zhang Y., Zhu S., Wu J. et al. Quadrivalent asymmetry in reciprocal translocation carriers predict meiotic segregation patterns in cleavage stage embryos. Reproduct. Biomed. Online 2014; 29(4):490-498. DOI:10.1016/j.rbmo.2014.06.010.

18. Шилова Н.В., Миньженкова М.Е., Антоненко В.Г. Оценка факторов риска рождения детей с хромосомным дисбалансом у носителей аутосомных реципрокных транслокаций. Генетика. 2019;9(55):1054-1063. DOI: 10.1134/S0016675819090169