Оценка влияния CFTR-генотипа на сперматологические показатели у пациентов с синдромом CBAVD

Синдром CBAVD (congenital bilateral aplasia of vas deferens) - двухсторонняя врожденная аплазия семявыносящих протоков, которая является основной генетической причиной мужского бесплодия, связанного с обструктивной азооспермией. CBAVD имеет гетерогенную природу, в большинстве случаев вызван патогенными вариантами в гене CFTR, редкими его причинами могут быть мутации в других генах. Хотя фенотипическая вариабельность врожденной аплазии семявыносящих путей описана, в том числе ее морфологические варианты, влияние генотипа на состояние половых органов и показатели эякулята у пациентов с синдромом CBAVD недостаточно исследовано. Цель: оценить влияние генотипа гена CFTR на сперматологические показатели у пациентов с синдромом CBAVD. Обследована группа из 74 неродственных российских мужчин репродуктивного возраста с синдромом CBAVD. Молекулярно-генетический анализ включал поиск 22 наиболее распространенных патогенных вариантов гена CFTR в РФ, а также полиморфного локуса IVS8-Tn в интроне 8. Всем пациентам проведено спермиологическое исследование. Патогенные варианты гена CFTR обнаружены на 51 из 148 (34,5%) исследованных аллелей. Наличие аллельного варианта IVS-T5 (5Т) выявлено в 43 из 148 (29,1%) аллелей. Проведен сравнительный анализ двух групп пациентов с патогенными вариантами и/или 5Т аллелем гена CFTR (группа I) и без них (группа II). У 62 из 74 (83,7%) пациентов обнаружена азооспермия, у 12 (16,3%) - криптозооспермия/олигозооспермия тяжелой степени. Олигоспермия (объём эякулята менее 1,5 мл) обнаружена в группах I и II у 56 из 61 (91,8%) и 12 из 13 (92,3%) пациентов, соответственно. Повышенная вязкость отмечена в образцах эякулята у 4 (6,6%) пациентов группы I и 5 (38,5%) пациентов группы II. Лейкоспермия обнаружена только в группе II у 3 (4,1%) пациентов. Между этими группами не выявлено статистически значимых различий по объему, вязкости и рН эякулята, количеству сперматозоидов и лейкоцитов. Полученные данные свидетельствуют, что генотип по гену CFTR не оказывает значимого влияния на сперматологические параметры пациентов с синдромом CBAVD.

ген CFTR, синдром CBAVD, мужское бесплодие, азооспермия

1. Claustres M. Molecular pathology of the CFTR locus in male infertility. Reprod Biomed Online. 2005; 10 (1): 14-41.

2. Anguiano A., Oates R.D., Amos J.A. et al. Congenital bilateral absence of the vas deferens. A primarily genital form of cystic fibrosis. JAMA. 1992; 267: 1794-1797.

3. Chillon M., Casals Т., Mercier B. et al. Mutations in the cystic fibrosis gene in patients with congenital absence of the vas deferens. New Eng. J. Med. 1995; 332 (22):1475-1480.

4. Schwiebert E.M., Benos D.J., Egan M.E. et al. CFTR is a conductance regulator as well as a chloride channel. Physiol. Rev. 1999; 79(S 1): S145-S166.

5. Braekeleer M., Ferec C. Mutations in the cystic fibrosis gene in men with congenital bilateral absence of the vas deferens. Mol. Hum. Reprod. 1996; 2: 669-677.

6. Dork Т., Dworniczak В., Aulehla Scholz C. et al. Distinct spectrum of CFTR gene mutations in congenital absence of vas deferens. Hum. Genet. 1997; 100: 365-377.

7. Claustres M., Guittard C., Bozon D. et al. Spectrum of CFTR mutations in cystic fibrosis and in congenital absence of the vas deferens in France. Hum. Mutat. 2000; 16: 143-156.

8. Bieth E., Hamdi S.M., Mieusset R. Genetics of the congenital absence of the vas deferens. Hum Genet. 2021 Jan;140(1):59-76. doi: 10.1007/s00439-020-02122-w.

9. Руководство ВОЗ по исследованию и обработке эякулята человека. Пер. с англ. Макарова Н.П. Науч. ред. Курило Л.Ф. 5-е изд. М.: Капитал Принт, 2012. 291 с.

10. Черных В.Б., Степанова А.А, Бескоровайная Т.С. и др. Частота и спектр мутаций и IVS8-T-полиморфизма гена CFTR среди российских мужчин с бесплодием. Генетика. 2010; 46(6):. 844-852.

11. Chiang H., Lu J., Liu C., Wu Y., Wu C. CFTR (TG)m(T)n polymorphism in patients with CBAVD in a population expressing low incidence of cystic fibrosis. Clin. Genet. 2009; 76:282-286.

12. Casals T., Bassas L., Egozcue S. et al. Heterogeneity for mutations in the CFTR gene and clinical correlations in patients with congenital absence of the vas deferens. Hum. Reprod. 2000 Jul;15(7):1476-83.

13. Штаут М.И., Сорокина Т.М., Курило Л.Ф., Шмарина Г.В., Марнат Е.Г., Репина С.А., Красовский С.А., Черных В.Б. Сравнительный анализ результатов спермиологического исследования у пациентов с азооспермией, вызванной муковисцидозом и синдромом врожденной двусторонней аплазии семявыносящих протоков. Андрология и генитальная хирургия. 2019;20(1):82-90. https:doi.org/10.17650/2070-9781-2019-20-1-82-90

14. Wu C.C., Hsieh-Li H.M., Lin Y.M. et al. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene screening and clinical correlation in Taiwanese males with congenital bilateral absence of the vas deferens. Hum Reprod. 2004; 19 (2): 250-253.

15. Sharma N., Acharya N., Singh S.K., et al. Heterogenous spectrum of CFTR gene mutations in Indian patients with congenital absence of vas deferens. Hum Reprod. 2009; 24 (5): 1229-1236. doi 10.1093/humrep/den500

16. Li H., Wen Q., Zhao L. et al. Mutations in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) in Chinese patients with congenital bilateral absence of vas deferens. J Cyst Fibros. 2012 Jul;11(4):316-23. doi 10.1016/j.jcf.2012.01.005

17. Yang B., Wang J., Zhang W. et al. Pathogenic role of ADGRG2 in CBAVD patients replicated in Chinese population. Andrology. 2017; 5:954-957.

18. Patat O., Pagin A., Siegfried A. et al. Truncating Mutations in the Adhesion G Protein-coupled receptor G2 gene ADGRG2 cause an X-Linked congenital bilateral absence of vas deferens. Am J Hum Genet. 2016; 99(2): 437-442.

19. Chiang H.S., Wang Y.Y., Lin Y.H., Wu Y.N. The role of SLC9A3 in Taiwanese patients with congenital bilateral absence of vas deferens (CBAVD). J Formos Med Assoc. 2019 Dec; 118(12):1576-1583.

20. Von Eckardstein S., Cooper T.G., Rutscha K., Meschede D., Horst J., Nieschlag E. Seminal plasma characteristics as indicators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene mutations in men with obstructive azoospermia. Fertil Steril. 2000 Jun; 73(6):1226-31. doi: 10.1016/s0015-0282(00)00516-1.