Молекулярная патология хромосомного района 10q23.3-26.3 при глиобластоме

Потеря гетерозиготности маркеров длинного плеча 10-й хромосомы (10q) - наиболее частое генетическое изменение при глиобластоме, выявляемое с частотой до 80% случаев. Методом микросателлитного анализа определена частота потери гетерозиготности в районе 10q23.3-26.3, содержащем гены-кандидаты PTEN, FGFR2, MKI67 и MGMT , в выборке 124 образцов глиобластомы. Частота потери гетерозиготности составила 62,1%. Для установления количественного изменения числа копий региона 10q23.3-26.3 в образцах с выявленной потерей гетерозиготности применяли количественный микросателлитный анализ в реальном времени. Методом количественного микросателлитного анализа было исследовано 64 образца глиобластомы с выявленной потерей гетерозиготности в районе 10q23.3-26.3. Определено, что в 37,5% случаев потеря гетерозиготности этого района при глиобластоме является отражением делеции, а в 25% случаев - отражением однородительской дисомии. В 37,5% опухолей участки делеции и однородительской дисомии чередуются на протяжении исследованного локуса, причём в его проксимальной части (гены PTEN, FGFR2 ) выше частота делеций, а в дистальной (ген MGMT ) - делеция и однородительская дисомия равновероятны.

глиобластома, потеря гетерозиготности, делеция, однородительская дисомия, glioblastoma, loss of heterozygosity, deletion, acquired uniparental disomy

1. Dunn GP, Rinne ML, Wykosky J et al. Emerging insights into the molecular and cellular basis of glioblastoma. Genes Dev. 2012;26(8):756-784.

2. Hutter A. Overview of Primary Brain Tumors: Pathologic Classification, Epidemiology, Molecular Biology, and Prognostic Markers. Hematol Oncol Clin North Am. 2012 Aug;26(4):715-732.

3. Jesionek-Kupnicka D, Szybka M, Potemski P et al. Association of loss of heterozygosity with shorter survival in primary glioblastoma patients. Pol J Pathol. 2013 Dec;64(4):168-275.

4. Mizoguchi M, Kuga D, Guan Y et al. Loss of heterozygosity analysis in malignant gliomas. Brain Tumor Pathol. 2011 Jul; 28(3):191-196.

5. Ohgaki H, Kleihues P. Genetic Pathways to Primary and Secondary Glioblastoma. Am J Pathol. 2007 May;170(5):1445-1453.

6. Balesaria S, Brock C, Bower M et al. Loss of chromosome 10 is an independent prognostic factor in high-grade gliomas. Br J Cancer. 1999 Dec;81(8):1371-1377.

7. Tada K, Shiraishi S, Kamiryo T. Analysis of loss of heterozygosity on chromosome 10 in patients with malignant astrocytic tumors: Correlation with patients age and survival. J. Neuroserg. 2001 Oct;95(4):651-659.

8. Crespo I, Tao H, Nieto AB et al. Amplified and Homozygously Deleted Genes in Glioblastoma: Impact on Gene Expression Levels. PLoS One. 2012 Sep;7(9):e46088.

9. Heroux MS, Chesnik MA, Halligan BD et al. Comprehensive characterization of glioblastoma tumor tissues for biomarker identification using mass spectrometry-based label-free quantitative proteomics. Physiol Genomics. 2014 Jul 1;46(13):467-481.

10. Gupta K, Salunke P. Molecular markers of glioma: an update on recent progress and perspectives. J Cancer Res Clin Oncol. 2012 Dec;138(12):1971-1981.

11. Yang Y., Shao N, Luo G et al. Mutations of PTEN Gene in Gliomas Correlate to Tumor Differentiation and Short-term Survival Rate. Anticancer Res. 2010 Mar;30(3):P. 981-985.

12. Katoh M, Nakagama H. FGF Receptors: Cancer Biology and Therapeutics // Med Res Rev. 2014 Mar;34(2):280-300.

13. Nakahara Y, Shiraishi T, Okamoto H et al. Detrended fluctuation analysis of genome-wide copy number profiles of glioblastomas using array-based comparative genomic hybridization. Neuro-Oncology. 2004 Oct;6(4):281-289.

14. Ader I, Delmas C, Skuli N et al. Preclinical evidence that SSR128129E - A novel small-molecule multi-fibroblast growth factor receptor blocker - Radiosensitises human glioblastoma. Eur J Cancer. 2014 Sep;50(13):2351-2359.

15. Arshad H, Ahmad Z, Hasan SH. Gliomas: correlation of histologic grade, Ki67 and p53 expression with patient survival. Asian Pac J Cancer Prev. 2010;11(6):1637-1640.

16. Hegi ME, Liu L, Herman JG et al. Correlation of O6-Methylguanine Methyltransferase (MGMT) Promoter Methylation With Clinical Outcomes in Glioblastoma and Clinical Strategies to Modulate MGMT Activity. J Clin Oncol. 2008 Sep 1;26(25):4189-4199.

17. Стрельников ВВ, Малышева АС, Шубина МВ и др. Делеции области расположения гена MGMT на хромосоме 10q26.3. Молекулярная медицина. 2011;(2):28-31.

18. Ginzinger DG, Godfrey TE, Nigro J et al. Measurement of DNA Copy Number at Microsatellite Loci Using Quantitative PCR Analysis. Cancer Res. 2000 Oct;60(19):5405-5409.

19. Nigro JM, Takahashi MA, Ginzinger DG et al. Detection of 1p and 19q Loss in Oligodendroglioma by Quantitative Microsatellite Analysis, a Real-Time Quantitative Polymerase Chain Reaction Assay. Am J Pathol. 2001 Apr;158(4):1253-1262.

20. Алексеева Е.А., Танас А.С., Прозоренко Е.В. и др. Анализ аллельного дисбаланса при глиобластоме: новые хромосомные участки потери гетерозиготности и новые гены-кандидаты. Медицинская генетика. 2014;(11):41-46.

21. Knudson AG. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1971 Apr.;68(4): 820-823.

22. Yin D, Ogawa S, Kawamata N et al. High Resolution Genomic Copy Number Profiling of Glioblastoma Multiforme by Single Nucleotide Polymorphism DNA Microarray.Mol. Cancer Res. 2009 May; 7(5): 665-677.