Полиморфный вариант rs4430796 гена HNF1B: пол-специфические, ИМТ-зависимые ассоциации с показателями метаболизма глюкозы, редокс-гомеостаза и риском сахарного диабета 2 типа

Ожирение является важнейшим фактором риска развития сахарного диабета 2 типа (СД2). Гепатоцитарный ядерный фактор 1 β (HNF1B) контролирует глюкостатическую функцию островков Лангерганса поджелудочной железы и ассоциирован с развитием СД2 в европейской и азиатской популяциях. Однако исследований, оценивающих роль генетических вариантов HNF1B в формировании предрасположенности к СД2 в русской популяции, на сегодняшний день не проводилось. Целью настоящей работы стало изучение ассоциации полиморфного варианта rs4430796 (A>G) в интроне гена HNF1B с показателями гликемического профиля и редокс-гомеостаза, а также риском развития СД2 у жителей Центральной России, с учетом их пола и индекса массы тела. В исследование включено 3206 человек, из них 1579 больных СД2 и 1627 условно здоровых добровольцев. Генотипирование проводили с использованиеми технологии iPLEX на геномном времяпролетном масс-спектрометре MassArray 4 (Agena Bioscience). Впервые в русской популяции установлена взаимосвязь полиморфизма rs4430796 гена HNF1B с повышенным риском развития СД2 (OR 1,24, 95CI 1,05-1,47, р=0,011). Стратифицированный анализ по полу обнаружил, что выявленная ассоциация характерна только для женщин с избыточной массой тела (OR 1,54, 95CI 1,06-2,22, р=0,02) и ожирением (OR 2,07, 95CI 1,14-3,77, р=0,047) и отсутствует у лиц с нормальной массой тела вне зависимости от пола. Изучаемый SNP ассоциирован с повышенным содержанием перекиси водорода (р=0,012) и более низким уровнем общего глутатиона плазмы (р=0,041) у женщин, тогда как у мужчин с СД2 генотип G/G связан со снижением концентрации С-пептида (р=0,004) и повышением концентрации глюкозы крови (р=0,015). Биоинформатический анализ подтвердил отрицательный эффект аллеля G на экспрессию HNF1B, а также выявил его связь с гиперметилированием гена в различные периоды жизни, что обусловливает низкую экспрессию гена HNF1B у носителей минорного аллеля rs4430796-G. Таким образом, нами впервые установлено, что полиморфный вариант гена HNF1B rs4430796 ассоциирован с предрасположенностью к СД2 в русской популяции, при этом его связь с заболеванием имеет пол-специфический характер и зависит от индекса массы тела.

сахарный диабет 2 типа, HNF1B, однонуклеотидный полиморфизм, индекс массы тела, глутатион, перекись водорода, С-пептид

1. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа: проблемы и решение. 2-е издание. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 1032 с.

2. Saeedi P., Petersohn I., Salpea P., Malanda B., Karuranga S., Unwin N. et al. Global and regional diabetes prevalence estimates for 2019 and projections for 2030 and 2045: Results from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas. Diabetes research and clinical practice 2019; (157): 107843. doi: A10.1016/j.diabres.2019.107843.

3. Fuchsberger C., Flannick J., Teslovich T.M., Mahajan A., Agarwala V., Gaulton K.J. et al. The genetic architecture of type 2 diabetes. Nature 2016; 536(7614): 41-47. doi.org/10.1038/nature18642.

4. Zaccardi F., Webb D.R., Yates T., Davies M.J. Pathophysiology of type 1 and type 2 diabetes mellitus: a 90-year perspective. Postgraduate medical journal 2016; 92(1084): 63-69. doi: 10.1136/postgradmedj-2015-133281.

5. Азарова Ю.Э., Клёсова Е.Ю., Самгина Т.А., Сакали С.Ю., Коломоец И.И., Азарова В.А. и др. Роль полиморфных вариантов гена CYBA в патогенезе сахарного диабета 2 типа. Медицинская генетика 2019; 18(8): 37-48. doi: 10.25557/2073-7998.2019.08.37-48.

6. Rains J.L., Jain S.K. Oxidative stress, insulin signaling, and diabetes. Free Radical Biology and Medicine 2011; 50(5): 567-575. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2010.12.006.

7. Gudmundsson J., Sulem P., Steinthorsdottir V., Bergthorsson J.T., Thorleifsson G., Manolescu A. et al. Two variants on chromosome 17 confer prostate cancer risk, and the one in TCF2 protects against type 2 diabetes. Nat Genet 2007; 39(8): 977-983. doi: 10.1038/ng2062.

8. Miyake K., Yang W., Hara K., Yasuda K., Horikawa Y., Osawa H. et al. Construction of a prediction model for type 2 diabetes mellitus in the Japanese population based on 11 genes with strong evidence of the association. J Hum Genet 2009; 54(4): 236-241. doi: 10.1038/jhg.2009.17.

9. Deng X., Liu H., Nalima A.Q., Zhu J. Association of polymorphisms rs290487, rs864745, rs4430796 and rs23136 with type 2 diabetes in the Uyghur population in China. Int J Clin Exp Pathol 2017; 10(8): 8813-8819.

10. Edghill E.L., Bingham C., Ellard S., Hattersley A.T. Mutations in hepatocyte nuclear factor-1beta and their related phenotypes. J Med Genet 2006; 43(1): 84-90. doi: 10.1136/jmg.2005.032854.

11. Horikawa Y., Iwasaki N., Hara M., Furuta H., Hinokio Y., Cockburn B.N. et al. Mutation in hepatocyte nuclear factor-1-beta gene (TCF2) associated with MODY. Nature Genet 1997; 17(4): 384-385. doi: 10.1038/ng1297-384.

12. Lindner T.H., Njolstad P.R., Horikawa Y., Bostad L., Bell G.I., Sovik O. A novel syndrome of diabetes mellitus, renal dysfunction and genital malformation associated with a partial deletion of the pseudo-POU domain of hepatocyte nuclear factor-1-beta. Hum Molec Genet 1999; 8(11): 2001-2008. doi:10.1093/hmg/8.11.2001.

13. Wu C., Jin X., Tsueng G., Afrasiabi C., Su A.I. BioGPS: building your own mash-up of gene annotations and expression profiles. Nucleic acids research 2016; 44(D1): D313-D316. doi: 10.1093/nar/gkv1104.

14. Holmkvist J., Almgren P., Lyssenko V., Lindgren C.M., Eriksson K.F., Isomaa B. et al. Common variants in maturity-onset diabetes of the young genes and future risk of type 2 diabetes. Diabetes. 2008; 57(6): 1738-1744. doi: 10.2337/db06-1464.

15. Brito E.C., Lyssenko V., Renström F., Berglund G., Nilsson P.M., Groop L. et al. Previously associated type 2 diabetes variants may interact with physical activity to modify the risk of impaired glucose regulation and type 2 diabetes: a study of 16,003 Swedish adults. Diabetes 2009; 58(6): 1411-1418. doi: 10.2337/db08-1623.

16. Азарова Ю.Э., Клёсова Е.Ю., Сакали С.Ю., Ковалев А.П. Вклад полиморфизма rs11927381 гена IGF2BP2 в патогенез сахарного диабета 2 типа. Научные результаты биомедицинских исследований 2020; 6(1): 9-19. doi: 10.18413/2658-6533-2020-6-1-0-2.

17. Solé X., Guinó E., Valls J., Iniesta R., Moreno V. SNPStats: a web tool for the analysis of association studies. Bioinformatics 2006; 22(15): 1928-1929. doi: 10.1093/bioinformatics/btl268.

18. Lonsdale J., Thomas J., Salvatore M., Phillips R., Lo E., Shad S. et al. The genotype-tissue expression (GTEx) project. Nature genetics 2013; 45(6): 580-585. doi: 10.1038/ng.2653.

19. Gaunt T.R., Shihab H.A., Hemani G., Min J.L., Woodward G., Lyttleton O. et al. Systematic identification of genetic influences on methylation across the human life course. Genome Biology 2016; 17(1): 1-14. doi: 10.1186/s13059-016-0926-z.

20. Szklarczyk D., Gable A.L., Lyon D., Junge A., Wyder S., Huerta-Cepas J. et al. STRING v11: protein-protein association networks with increased coverage, supporting functional discovery in genome-wide experimental datasets. Nucleic Acids Res 2019; 47(D1): D607-D613. doi: 10.1093/nar/gky1131.

21. Mi H., Huang X., Muruganujan A., Tang H., Mills C., Kang D. et al. PANTHER version 11: expanded annotation data from Gene Ontology and Reactome pathways, and data analysis tool enhancements. Nucleic acids research 2017; 45(D1): D183-D189. doi: 10.1093/nar/gkw1138.

22. Ek J., Grarup N., Urhammer S.A., Gæde P.H., Drivsholm T., Borch-Johnsen K. et al. Studies of the variability of the hepatocyte nuclear factor-1β (HNF-1β/TCF2) and the dimerization cofactor of HNF-1 (DcoH/ PCBD) genes in relation to type 2 diabetes mellitus and β-cell function. Hum Mutat 2001; 18(4): 356-357. doi: 10.1002/humu.1201.

23. Kim E.K., Lee J.S., Cheong H.I., Chung S.S., Kwak S.H., Park K.S. Identification and functional characterization of P159L mutation in HNF1B in a family with maturity-onset diabetes of the young 5 (MODY5). Genomics and informatics 2014; 12(4): 240. doi: 10.5808/GI.2014.12.4.240.

24. Chan S.C., Zhang Y., Shao A., Avdulov S., Herrera J., Aboudehen K. et al. Mechanism of fibrosis in HNF1B-related autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease. Journal of the American Society of Nephrology 2018; 29(10): 2493-2509. doi: 10.1681/ASN.2018040437.

25. Clissold R.L., Hamilton A.J., Hattersley A.T., Ellard S., Bingham C. HNF1B-associated renal and extra-renal disease-an expanding clinical spectrum. Nature Reviews Nephrology 2015; 11(2): 102. doi: 10.1038/nrneph.2014.232.

26. Kanikarla-Marie P., Micinski D., Jain S.K. Hyperglycemia (high-glucose) decreases l-cysteine and glutathione levels in cultured monocytes and blood of Zucker diabetic rats. Molecular and cellular biochemistry 2019; 459(1-2): 151-156. doi: 10.1007/s11010-019-03558-z.

27. Lagman M., Ly J., Saing T., Singh M.K., Tudela E.V., Morris D. et al. Investigating the causes for decreased levels of glutathione in individuals with type II diabetes. PLoS One 2015; 10(3): e0118436. doi: 10.1371 / journal.pone.0118436.

28. Axelsson A.S., Mahdi T., Nenonen H.A., Singh T., Hänzelmann S., Wendt A. et al. Sox5 regulates beta-cell phenotype and is reduced in type 2 diabetes. Nature communications 2017; 18(1): 1-16. doi: 10.1038/ncomms15652.

29. Turner N., Kowalski G.M., Leslie S.J., Risis S., Yang C., Lee-Young R.S. et al. Distinct patterns of tissue-specific lipid accumulation during the induction of insulin resistance in mice by high-fat feeding. Diabetologia 2013; 56(7): 1638-1648. doi: 10.1007/s00125-013-2913-1.

30. Corkey B.E. Diabetes: Have We Got It All Wrong?: Insulin hypersecretion and food additives: cause of obesity and diabetes?. Diabetes care 2016; 35(12): 2432-2437. doi: 10.2337/dc12-0825.

31. Czech M.P. Insulin action and resistance in obesity and type 2 diabetes. Nature medicine 2017; 23(7): 804-814. doi: 10.1038/nm.4350.