Анализ полиморфных вариантов генов дофаминергической системы головного мозга у больных алкоголизмом

Аддиктивные расстройства относятся к мультифакториальным заболеваниям с клинической, генетической и нейрофизиологической гетерогенностью и высокой коморбидностью с другими расстройствами психического спектра. Определяющее влияние на фенотипическую дисперсию расстройств поведения зависимого характера принадлежит генотипу. Полиморфные варианты генов нейромедиаторных систем головного мозга, кодирующих белки, участвующие в регуляции эффекторных реакций и метаболизме психоактивных веществ (ПАВ), можно рассматривать как маркёры поведенческих паттернов и индивидуальной предрасположенности к зависимому поведению. Цель исследования - анализ полиморфных вариантов генов DRD2/ANKK1 и SLC6A3 дофаминергической системы головного мозга у больных алкоголизмом. Генотипирование по TaqIA-полиморфизму в локусе ANKK1/DRD2 (rs1800497) и VNTR-полиморфизму в гене SLC6A3 (DAT1) проводили с использованием метода ПЦР. Выявлено статистически достоверное преобладание частоты аллеля ANKK1*A1 и генотипа ANKK1*A1A2 в группе мужчин с наличием аддиктивного расстройства в форме алкогольной зависимости по сравнению с фенотипически здоровыми представителями контрольной группы (p<0,001). Частота аллеля *А2 и генотипа *A2A2 в исследуемой группе статически значимо ниже этого показателя контрольной выборки. Аллель ANKK1*A1 является фактором риска развития алкогольной зависимости (RR=4,69; EF=0,15) с теснотой связи средней степени (j=0,21), а ANKK1*A2 обладает протекторным свойством (RR=0,84; PF=0,79). Полученные данные указывают на возможность использования генотипирования генов дофаминэргической системы головного мозга для оценки индивидуальной предрасположенности к алкогольной зависимости - у носителей *A1 гена DRD2/ANKK1 риск формирования зависимости в 4,69 раза выше гомозигот по варианту *А2.

полиморфизм, DRD2/ANKK1, rs1800497, SLC6A3, DAT1, генетика поведения, психогенетика, алкоголизм, аддикции

1. Morgenstern J. et al. The comorbidity of alcoholism and personality disorders in a clinical population: prevalence rates and relation to alcohol typology variables. J. Abnorm. Psychol. 1997; 106(1):74-84.

2. Nurnberg H.G., Rifkin A., Doddi S. A systematic assessment of the comorbidity of DSM-III-R personality disorders in alcoholic outpatients. Compr. Psychiatry. 1993; 34(6):447-454.

3. Bontempi S. et al. Identification and characterization of two nuclear factor-kappaB sites in the regulatory region of the dopamine D2 receptor. Endocrinology 2007; 148(5):2563-2570.

4. Fiorentini C. et al. Nerve growth factor regulates dopamine D(2) receptor expression in prolactinoma cell lines via p75(NGFR)-mediated activation of nuclear factor-kappaB. Mol. Endocrinol. 2002; 16(2):353-366.

5. Wang F. et al. A large-scale meta-analysis of the association between the ANKK1/DRD2 Taq1A polymorphism and alcohol dependence. Hum. Genet. 2013; 132(3):347-358.

6. Jung Y., Montel R.A., Shen P.H., Mash D.C., Goldman D. Assessment of the Association of D2 Dopamine Receptor Gene and Reported Allele Frequencies With Alcohol Use Disorders: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2019; 2(11):e1914940.

7. Matsushita S. et al. Alcoholism, ALDH2*2 allele and the A1 allele of the dopamine D2 receptor gene: an association study. Psychiatry Res. 2001; 104(1):19-26.

8. Noble E.P. The DRD2 gene in psychiatric and neurological disorders and its phenotypes Pharmacogenomics. 2000; 1:309-333.

9. Neville M.J., Johnstone E.C., Walton R.T. Identification and characterization of ANKK1: a novel kinase gene closely linked to DRD2 on chromosome band 11q23.1 Hum Mutat. 2004/05/18 ed. 2004; 23(6):540-545.

10. Noble E.P. D2 dopamine receptor gene in psychiatric and neurologic disorders and its phenotypes. Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. 2003; 116B(1):103-125.

11. Ponce G. et al. The ANKK1 kinase gene and psychiatric disorders Neurotox. Res. 2009/06/16 ed. 2009; 16(1):50-59.

12. Mota N.R., Araujo-Jnr E.V., Paixão-Côrtes V.R., Bortolini M.C., Bau C.H. Linking dopamine neurotransmission and neurogenesis: The evolutionary history of the NTAD (NCAM1-TTC12-ANKK1-DRD2) gene cluster. Genet. Mol. Biol. 2012; 35(4):912-918. doi:10.1590/s1415-47572012000600004.

13. Meylan E., Tschopp J. The RIP kinases: crucial integrators of cellular stress. Trends Biochem. Sci. 2005; 30(3):151-159.

14. Blum K. et al. Association of the A1 allele of the D2 dopamine receptor gene with severe alcoholism. Alcohol. 1991; 8(5):409-416.

15. Amadéo S. et al. D2 dopamine receptor gene and alcoholism. J. Psychiatr. Res. 1993; 27(2):173-179.

16. Parsian A. et al. Alcoholism and alleles of the human D2 dopamine receptor locus. Studies of association and linkage. Arch. Gen. Psychiatry. 1991; 48(7):655-663.

17. Neiswanger K., Hill S.Y., Kaplan B.B. Association and linkage studies of the TAQI A1 allele at the dopamine D2 receptor gene in samples of female and male alcoholics. Am. J. Med. Genet. 1995; 60(4):267-271.

18. Foley P.F. et al. Association studies of neurotransmitter gene polymorphisms in alcoholic Caucasians. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2004; (1025):39-46.

19. Hietala J. et al. Allelic association between D2 but not D1 dopamine receptor gene and alcoholism in Finland. Psychiatr. Genet. 1997;7(1):19-25.

20. Kono Y. et al. Association between early-onset alcoholism and the dopamine D2 receptor gene Am. J. Med. Genet. 1997; 74(2):179-182.

21. Noble E.P. Polymorphisms of the D2 dopamine receptor gene and alcoholism and other substance use disorders. Alcohol Suppl. 1994; (2):35-43.

22. Ovchinnikov I.V. et al. Polymorphism of dopamine D2 and D4 receptor genes and Slavic-surnamed alcoholic patients. Addict. Biol. 1999; 4(4):399-404.

23. Bolos A.M. et al. Population and pedigree studies reveal a lack of association between the dopamine D2 receptor gene and alcoholism. JAMA. 1990; 264(24):3156-3160.

24. Cruz C. et al. The dopamine D2 receptor gene TaqI A1 polymorphism and alcoholism in a Mexican population. Arch. Med. Res. 1995; 26(4):421-426.

25. Gelernter J. et al. No association between an allele at the D2 dopamine receptor gene (DRD2) and alcoholism. JAMA. 1991; 266(13):1801-1807.

26. Goldman D. et al. Linkage and association of a functional DRD2 variant [Ser311Cys] and DRD2 markers to alcoholism, substance abuse and schizophrenia in Southwestern American Indians. Am. J. Med. Genet. 1997; 74(4):386-394.

27. Lobos E.A., Todd RD. Association analysis in an evolutionary context: cladistic analysis of the DRD2 locus to test for association with alcoholism. Am. J. Med. Genet. 1998; 81(5):411-419.

28. Waldman I.D,. Robinson B.F., Rhee S.H. A logistic regression extension of the transmission disequilibrium test for continuous traits: application to linkage disequilibrium between alcoholism and the candidate genes DRD2 and ADH3. Genet. Epidemiol. 1999; 17(1):79-84.

29. Doucette-Stamm L.A., Blakely D.J., Tian J., Mockus S., Mao J.I. Population genetic study of the human dopamine transporter gene (DAT1). Genet Epidemiol. 1995; 12(3):303-8.

30. Comings D.E., Gade-Andavolu R., Gonzalez N., et al. The additive effect of neurotransmitter genes in pathological gambling. Clin Genet. 2001 Aug; 60(2):107-16.

31. Галеева А.Р., Юрьев Е.Б., Валинурова И.Р., Хуснутдинова Э.К. Изучение полиморфизма гена Д2-рецептора дофамина у мужчин разной этнической принадлежности с острым алкогольным психозом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2000; 7:37-40.

32. Гареева А.Э., Юрьев Е.Б., Хуснутдинова Э.К. Анализ ассоциаций NcoI и TaqI А полиморфизма гена D2 рецептора дофамина с опийной наркоманией. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2004; 4:46-49.

33. Ponce G., Jimenez-Arriero M.A. Rubio G., Hoenicka J. Ampuero I., Ramos J.A., Palomo T. The A1 allele of the DRD2 gene (TaqI A polymorphisms) is associated with antisocial personality in a sample of alcohol-dependent patients. Eur Psychiatry. 2003; 18(7):356-360.

34. Галеева А.Р., Юрьев Е.Б., Хуснутдинова Э.К. Оценка VNTR-полиморфизма в гене переносчика дофамина у мужчин разной этнической принадлежности с острым алкогольным психозом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2001; 5:43-45.

35. Кибитов О.А. Молекулярно-генетический профиль дофаминовой нейромедиаторной системы при алкоголизме и героиновой наркомании. Автореферат дисс. докт. мед. наук. М., 2013; 49 с.

36. Зайнуллина А.Г., Казанцева А.В., Куличкин С.С, Фёдорова С.А., Хуснутдинова Э.К. Анализ ассоциаций гаплотипов гена SLC6A3 с хроническим алкоголизмом в популяциях якутов из Республики Саха (Якутия) и татар из республики Башкортостан. Наркология. 2010; 10: 50-54.

37. Фасхутдинова Г.Г., Гайсина Д.А., Куличкин С.С., Хуснутдинова Э.К. Молекулярно-генетические аспекты зависимости от психоактивных веществ. Медицинская генетика. 2007; 6(7):3-11.

38. Rhodes J.S., Crabbe J.C. Gene expression induced by drugs of abuse. Curr. Opin. Pharmacol. 2005; 5:26-33.