medgenМедицинская генетикаMedical Genetics2073-7998Publishing House «Genius Media» LLC10.25557/2073-7998.2020.11.31-38medgen-1793Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHАнализ полиморфных вариантов генов дофаминергической системы головного мозга у больных алкоголизмомAnalysis of polymorphic variants of genes of the dopaminergic system of the brain in patients with alcoholismРожноваТ. М.RozhnovaT. M.stm-i@yandex.ruСпицынВ. А.SpitsynV. A.noemail@neicon.ruМакаровС. В.MakarovS. V.noemail@neicon.ruКостюкС. В.KostyukS. V.noemail@neicon.ruФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)РоссияI. M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)Russian FederationФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова»РоссияResearch Centre for Medical GeneticsRussian FederationФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет); ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова»РоссияI. M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Research Centre for Medical GeneticsRussian Federation20200202202119113138Copyright © Рожнова Т.М., Спицын В.А., Макаров С.В., Костюк С.В., 20212021Рожнова Т.М., Спицын В.А., Макаров С.В., Костюк С.В.Rozhnova T.M., Spitsyn V.A., Makarov S.V., Kostyuk S.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/1793

Аддиктивные расстройства относятся к мультифакториальным заболеваниям с клинической, генетической и нейрофизиологической гетерогенностью и высокой коморбидностью с другими расстройствами психического спектра. Определяющее влияние на фенотипическую дисперсию расстройств поведения зависимого характера принадлежит генотипу. Полиморфные варианты генов нейромедиаторных систем головного мозга, кодирующих белки, участвующие в регуляции эффекторных реакций и метаболизме психоактивных веществ (ПАВ), можно рассматривать как маркёры поведенческих паттернов и индивидуальной предрасположенности к зависимому поведению. Цель исследования - анализ полиморфных вариантов генов DRD2/ANKK1 и SLC6A3 дофаминергической системы головного мозга у больных алкоголизмом. Генотипирование по TaqIA-полиморфизму в локусе ANKK1/DRD2 (rs1800497) и VNTR-полиморфизму в гене SLC6A3 (DAT1) проводили с использованием метода ПЦР. Выявлено статистически достоверное преобладание частоты аллеля ANKK1*A1 и генотипа ANKK1*A1A2 в группе мужчин с наличием аддиктивного расстройства в форме алкогольной зависимости по сравнению с фенотипически здоровыми представителями контрольной группы (p<0,001). Частота аллеля *А2 и генотипа *A2A2 в исследуемой группе статически значимо ниже этого показателя контрольной выборки. Аллель ANKK1*A1 является фактором риска развития алкогольной зависимости (RR=4,69; EF=0,15) с теснотой связи средней степени (j=0,21), а ANKK1*A2 обладает протекторным свойством (RR=0,84; PF=0,79). Полученные данные указывают на возможность использования генотипирования генов дофаминэргической системы головного мозга для оценки индивидуальной предрасположенности к алкогольной зависимости - у носителей *A1 гена DRD2/ANKK1 риск формирования зависимости в 4,69 раза выше гомозигот по варианту *А2.

Addictive disorders are multifactorial diseases with clinical, genetic and neurophysiological heterogeneity and high comorbidity with other disorders of the mental spectrum. The decisive influence on the phenotypic dispersion of disorders of behavior of a dependent nature belongs to the genotype. Polymorphic variants of genes of the neurotransmitter systems of the brain that encode proteins involved in the regulation of effector reactions and the metabolism of psychoactive substances can be considered as markers of behavioral patterns and an individual predisposition to dependent behavior. Genotyping by TaqIA polymorphism at the ANKK1/DRD2 locus (rs1800497) and VNTR polymorphism in the SLC6A3 gene (DAT1) was performed using the PCR. A statistically significant predominance of the frequency of the ANKK1*A1 allele and the ANKK1*A1A2 genotype was revealed in the group of men with the presence of addictive disorder in the form of alcohol dependence compared to phenotypically healthy representatives of the control group (p <0.001). The frequency of *A2 and genotype *A2A2 were statistically significantly lower in the study group than in the control. The ANKK1*A1 allele is a risk factor for the development of alcohol dependence (RR=4.69; EF=0.15) with a moderate linkage (j=0.21), and ANKK1*A2 has a protective property (RR=0.84; PF=0.79). The data obtained indicate the possibility of using genotyping of the genes of the dopaminergic system of the brain to assess an individual predisposition to alcohol dependence - in carriers of *A1 of the DRD2/ANKK1 gene, the risk of dependence formation is 4.69 higher than homozygotes in the *A2 variant.

полиморфизмDRD2/ANKK1rs1800497SLC6A3DAT1генетика поведенияпсихогенетикаалкоголизмаддикцииpolymorphismDRD2/ANKK1rs1800497SLC6A3DAT1behavior geneticspsychogeneticsalcoholismaddictionReferencesMorgenstern J. et al. The comorbidity of alcoholism and personality disorders in a clinical population: prevalence rates and relation to alcohol typology variables. J. Abnorm. Psychol. 1997; 106(1):74-84.Morgenstern J. et al. The comorbidity of alcoholism and personality disorders in a clinical population: prevalence rates and relation to alcohol typology variables. J. Abnorm. Psychol. 1997; 106(1):74-84.Nurnberg H.G., Rifkin A., Doddi S. A systematic assessment of the comorbidity of DSM-III-R personality disorders in alcoholic outpatients. Compr. Psychiatry. 1993; 34(6):447-454.Nurnberg H.G., Rifkin A., Doddi S. A systematic assessment of the comorbidity of DSM-III-R personality disorders in alcoholic outpatients. Compr. Psychiatry. 1993; 34(6):447-454.Bontempi S. et al. Identification and characterization of two nuclear factor-kappaB sites in the regulatory region of the dopamine D2 receptor. Endocrinology 2007; 148(5):2563-2570.Bontempi S. et al. Identification and characterization of two nuclear factor-kappaB sites in the regulatory region of the dopamine D2 receptor. Endocrinology 2007; 148(5):2563-2570.Fiorentini C. et al. Nerve growth factor regulates dopamine D(2) receptor expression in prolactinoma cell lines via p75(NGFR)-mediated activation of nuclear factor-kappaB. Mol. Endocrinol. 2002; 16(2):353-366.Fiorentini C. et al. Nerve growth factor regulates dopamine D(2) receptor expression in prolactinoma cell lines via p75(NGFR)-mediated activation of nuclear factor-kappaB. Mol. Endocrinol. 2002; 16(2):353-366.Wang F. et al. A large-scale meta-analysis of the association between the ANKK1/DRD2 Taq1A polymorphism and alcohol dependence. Hum. Genet. 2013; 132(3):347-358.Wang F. et al. A large-scale meta-analysis of the association between the ANKK1/DRD2 Taq1A polymorphism and alcohol dependence. Hum. Genet. 2013; 132(3):347-358.Jung Y., Montel R.A., Shen P.H., Mash D.C., Goldman D. Assessment of the Association of D2 Dopamine Receptor Gene and Reported Allele Frequencies With Alcohol Use Disorders: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2019; 2(11):e1914940.Jung Y., Montel R.A., Shen P.H., Mash D.C., Goldman D. Assessment of the Association of D2 Dopamine Receptor Gene and Reported Allele Frequencies With Alcohol Use Disorders: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2019; 2(11):e1914940.Matsushita S. et al. Alcoholism, ALDH2*2 allele and the A1 allele of the dopamine D2 receptor gene: an association study. Psychiatry Res. 2001; 104(1):19-26.Matsushita S. et al. Alcoholism, ALDH2*2 allele and the A1 allele of the dopamine D2 receptor gene: an association study. Psychiatry Res. 2001; 104(1):19-26.Noble E.P. The DRD2 gene in psychiatric and neurological disorders and its phenotypes Pharmacogenomics. 2000; 1:309-333.Noble E.P. The DRD2 gene in psychiatric and neurological disorders and its phenotypes Pharmacogenomics. 2000; 1:309-333.Neville M.J., Johnstone E.C., Walton R.T. Identification and characterization of ANKK1: a novel kinase gene closely linked to DRD2 on chromosome band 11q23.1 Hum Mutat. 2004/05/18 ed. 2004; 23(6):540-545.Neville M.J., Johnstone E.C., Walton R.T. Identification and characterization of ANKK1: a novel kinase gene closely linked to DRD2 on chromosome band 11q23.1 Hum Mutat. 2004/05/18 ed. 2004; 23(6):540-545.Noble E.P. D2 dopamine receptor gene in psychiatric and neurologic disorders and its phenotypes. Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. 2003; 116B(1):103-125.Noble E.P. D2 dopamine receptor gene in psychiatric and neurologic disorders and its phenotypes. Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. 2003; 116B(1):103-125.Ponce G. et al. The ANKK1 kinase gene and psychiatric disorders Neurotox. Res. 2009/06/16 ed. 2009; 16(1):50-59.Ponce G. et al. The ANKK1 kinase gene and psychiatric disorders Neurotox. Res. 2009/06/16 ed. 2009; 16(1):50-59.Mota N.R., Araujo-Jnr E.V., Paixão-Côrtes V.R., Bortolini M.C., Bau C.H. Linking dopamine neurotransmission and neurogenesis: The evolutionary history of the NTAD (NCAM1-TTC12-ANKK1-DRD2) gene cluster. Genet. Mol. Biol. 2012; 35(4):912-918. doi:10.1590/s1415-47572012000600004.Mota N.R., Araujo-Jnr E.V., Paixão-Côrtes V.R., Bortolini M.C., Bau C.H. Linking dopamine neurotransmission and neurogenesis: The evolutionary history of the NTAD (NCAM1-TTC12-ANKK1-DRD2) gene cluster. Genet. Mol. Biol. 2012; 35(4):912-918. doi:10.1590/s1415-47572012000600004.Meylan E., Tschopp J. The RIP kinases: crucial integrators of cellular stress. Trends Biochem. Sci. 2005; 30(3):151-159.Meylan E., Tschopp J. The RIP kinases: crucial integrators of cellular stress. Trends Biochem. Sci. 2005; 30(3):151-159.Blum K. et al. Association of the A1 allele of the D2 dopamine receptor gene with severe alcoholism. Alcohol. 1991; 8(5):409-416.Blum K. et al. Association of the A1 allele of the D2 dopamine receptor gene with severe alcoholism. Alcohol. 1991; 8(5):409-416.Amadéo S. et al. D2 dopamine receptor gene and alcoholism. J. Psychiatr. Res. 1993; 27(2):173-179.Amadéo S. et al. D2 dopamine receptor gene and alcoholism. J. Psychiatr. Res. 1993; 27(2):173-179.Parsian A. et al. Alcoholism and alleles of the human D2 dopamine receptor locus. Studies of association and linkage. Arch. Gen. Psychiatry. 1991; 48(7):655-663.Parsian A. et al. Alcoholism and alleles of the human D2 dopamine receptor locus. Studies of association and linkage. Arch. Gen. Psychiatry. 1991; 48(7):655-663.Neiswanger K., Hill S.Y., Kaplan B.B. Association and linkage studies of the TAQI A1 allele at the dopamine D2 receptor gene in samples of female and male alcoholics. Am. J. Med. Genet. 1995; 60(4):267-271.Neiswanger K., Hill S.Y., Kaplan B.B. Association and linkage studies of the TAQI A1 allele at the dopamine D2 receptor gene in samples of female and male alcoholics. Am. J. Med. Genet. 1995; 60(4):267-271.Foley P.F. et al. Association studies of neurotransmitter gene polymorphisms in alcoholic Caucasians. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2004; (1025):39-46.Foley P.F. et al. Association studies of neurotransmitter gene polymorphisms in alcoholic Caucasians. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2004; (1025):39-46.Hietala J. et al. Allelic association between D2 but not D1 dopamine receptor gene and alcoholism in Finland. Psychiatr. Genet. 1997;7(1):19-25.Hietala J. et al. Allelic association between D2 but not D1 dopamine receptor gene and alcoholism in Finland. Psychiatr. Genet. 1997;7(1):19-25.Kono Y. et al. Association between early-onset alcoholism and the dopamine D2 receptor gene Am. J. Med. Genet. 1997; 74(2):179-182.Kono Y. et al. Association between early-onset alcoholism and the dopamine D2 receptor gene Am. J. Med. Genet. 1997; 74(2):179-182.Noble E.P. Polymorphisms of the D2 dopamine receptor gene and alcoholism and other substance use disorders. Alcohol Suppl. 1994; (2):35-43.Noble E.P. Polymorphisms of the D2 dopamine receptor gene and alcoholism and other substance use disorders. Alcohol Suppl. 1994; (2):35-43.Ovchinnikov I.V. et al. Polymorphism of dopamine D2 and D4 receptor genes and Slavic-surnamed alcoholic patients. Addict. Biol. 1999; 4(4):399-404.Ovchinnikov I.V. et al. Polymorphism of dopamine D2 and D4 receptor genes and Slavic-surnamed alcoholic patients. Addict. Biol. 1999; 4(4):399-404.Bolos A.M. et al. Population and pedigree studies reveal a lack of association between the dopamine D2 receptor gene and alcoholism. JAMA. 1990; 264(24):3156-3160.Bolos A.M. et al. Population and pedigree studies reveal a lack of association between the dopamine D2 receptor gene and alcoholism. JAMA. 1990; 264(24):3156-3160.Cruz C. et al. The dopamine D2 receptor gene TaqI A1 polymorphism and alcoholism in a Mexican population. Arch. Med. Res. 1995; 26(4):421-426.Cruz C. et al. The dopamine D2 receptor gene TaqI A1 polymorphism and alcoholism in a Mexican population. Arch. Med. Res. 1995; 26(4):421-426.Gelernter J. et al. No association between an allele at the D2 dopamine receptor gene (DRD2) and alcoholism. JAMA. 1991; 266(13):1801-1807.Gelernter J. et al. No association between an allele at the D2 dopamine receptor gene (DRD2) and alcoholism. JAMA. 1991; 266(13):1801-1807.Goldman D. et al. Linkage and association of a functional DRD2 variant [Ser311Cys] and DRD2 markers to alcoholism, substance abuse and schizophrenia in Southwestern American Indians. Am. J. Med. Genet. 1997; 74(4):386-394.Goldman D. et al. Linkage and association of a functional DRD2 variant [Ser311Cys] and DRD2 markers to alcoholism, substance abuse and schizophrenia in Southwestern American Indians. Am. J. Med. Genet. 1997; 74(4):386-394.Lobos E.A., Todd RD. Association analysis in an evolutionary context: cladistic analysis of the DRD2 locus to test for association with alcoholism. Am. J. Med. Genet. 1998; 81(5):411-419.Lobos E.A., Todd RD. Association analysis in an evolutionary context: cladistic analysis of the DRD2 locus to test for association with alcoholism. Am. J. Med. Genet. 1998; 81(5):411-419.Waldman I.D,. Robinson B.F., Rhee S.H. A logistic regression extension of the transmission disequilibrium test for continuous traits: application to linkage disequilibrium between alcoholism and the candidate genes DRD2 and ADH3. Genet. Epidemiol. 1999; 17(1):79-84.Waldman I.D,. Robinson B.F., Rhee S.H. A logistic regression extension of the transmission disequilibrium test for continuous traits: application to linkage disequilibrium between alcoholism and the candidate genes DRD2 and ADH3. Genet. Epidemiol. 1999; 17(1):79-84.Doucette-Stamm L.A., Blakely D.J., Tian J., Mockus S., Mao J.I. Population genetic study of the human dopamine transporter gene (DAT1). Genet Epidemiol. 1995; 12(3):303-8.Doucette-Stamm L.A., Blakely D.J., Tian J., Mockus S., Mao J.I. Population genetic study of the human dopamine transporter gene (DAT1). Genet Epidemiol. 1995; 12(3):303-8.Comings D.E., Gade-Andavolu R., Gonzalez N., et al. The additive effect of neurotransmitter genes in pathological gambling. Clin Genet. 2001 Aug; 60(2):107-16.Comings D.E., Gade-Andavolu R., Gonzalez N., et al. The additive effect of neurotransmitter genes in pathological gambling. Clin Genet. 2001 Aug; 60(2):107-16.Галеева А.Р., Юрьев Е.Б., Валинурова И.Р., Хуснутдинова Э.К. Изучение полиморфизма гена Д2-рецептора дофамина у мужчин разной этнической принадлежности с острым алкогольным психозом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2000; 7:37-40.Галеева А.Р., Юрьев Е.Б., Валинурова И.Р., Хуснутдинова Э.К. Изучение полиморфизма гена Д2-рецептора дофамина у мужчин разной этнической принадлежности с острым алкогольным психозом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2000; 7:37-40.Гареева А.Э., Юрьев Е.Б., Хуснутдинова Э.К. Анализ ассоциаций NcoI и TaqI А полиморфизма гена D2 рецептора дофамина с опийной наркоманией. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2004; 4:46-49.Гареева А.Э., Юрьев Е.Б., Хуснутдинова Э.К. Анализ ассоциаций NcoI и TaqI А полиморфизма гена D2 рецептора дофамина с опийной наркоманией. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2004; 4:46-49.Ponce G., Jimenez-Arriero M.A. Rubio G., Hoenicka J. Ampuero I., Ramos J.A., Palomo T. The A1 allele of the DRD2 gene (TaqI A polymorphisms) is associated with antisocial personality in a sample of alcohol-dependent patients. Eur Psychiatry. 2003; 18(7):356-360.Ponce G., Jimenez-Arriero M.A. Rubio G., Hoenicka J. Ampuero I., Ramos J.A., Palomo T. The A1 allele of the DRD2 gene (TaqI A polymorphisms) is associated with antisocial personality in a sample of alcohol-dependent patients. Eur Psychiatry. 2003; 18(7):356-360.Галеева А.Р., Юрьев Е.Б., Хуснутдинова Э.К. Оценка VNTR-полиморфизма в гене переносчика дофамина у мужчин разной этнической принадлежности с острым алкогольным психозом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2001; 5:43-45.Галеева А.Р., Юрьев Е.Б., Хуснутдинова Э.К. Оценка VNTR-полиморфизма в гене переносчика дофамина у мужчин разной этнической принадлежности с острым алкогольным психозом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2001; 5:43-45.Кибитов О.А. Молекулярно-генетический профиль дофаминовой нейромедиаторной системы при алкоголизме и героиновой наркомании. Автореферат дисс. докт. мед. наук. М., 2013; 49 с.Кибитов О.А. Молекулярно-генетический профиль дофаминовой нейромедиаторной системы при алкоголизме и героиновой наркомании. Автореферат дисс. докт. мед. наук. М., 2013; 49 с.Зайнуллина А.Г., Казанцева А.В., Куличкин С.С, Фёдорова С.А., Хуснутдинова Э.К. Анализ ассоциаций гаплотипов гена SLC6A3 с хроническим алкоголизмом в популяциях якутов из Республики Саха (Якутия) и татар из республики Башкортостан. Наркология. 2010; 10: 50-54.Зайнуллина А.Г., Казанцева А.В., Куличкин С.С, Фёдорова С.А., Хуснутдинова Э.К. Анализ ассоциаций гаплотипов гена SLC6A3 с хроническим алкоголизмом в популяциях якутов из Республики Саха (Якутия) и татар из республики Башкортостан. Наркология. 2010; 10: 50-54.Фасхутдинова Г.Г., Гайсина Д.А., Куличкин С.С., Хуснутдинова Э.К. Молекулярно-генетические аспекты зависимости от психоактивных веществ. Медицинская генетика. 2007; 6(7):3-11.Фасхутдинова Г.Г., Гайсина Д.А., Куличкин С.С., Хуснутдинова Э.К. Молекулярно-генетические аспекты зависимости от психоактивных веществ. Медицинская генетика. 2007; 6(7):3-11.Rhodes J.S., Crabbe J.C. Gene expression induced by drugs of abuse. Curr. Opin. Pharmacol. 2005; 5:26-33.Rhodes J.S., Crabbe J.C. Gene expression induced by drugs of abuse. Curr. Opin. Pharmacol. 2005; 5:26-33.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.