Preview

Медицинская генетика

Расширенный поиск

Изучение генетических основ и разработка протоколов для диагностики наследственных заболеваний органа зрения на примере врожденной аниридии

https://doi.org/10.1234/XXXX-XXXX-2016-6-37-43

Полный текст:

Аннотация

Актуальность . Врожденные пороки развития органа зрения составляют немалую долю причин инвалидизации в детском возрасте. Врожденная аниридия является тяжелым наследственным пороком развития, наследующимся аутосомно-доминантно. Врожденная аниридия вызывается мутациями гена PAX6 . Цель . Оценить спектр генетических нарушений в группе больных врожденной аниридией из российской популяции. На основе полученных результатов разработать протокол диагностики врожденной аниридии. Материалы и методы . Тридцати четырем пациентам из 27 неродственных семей проведены офтальмологическое обследование и ДНК диагностика, включающая секвенирование кодирующих экзонов гена PAX6 с последующим анализом крупных хромосомных перестроек локуса 11p13. Результаты . Проанализировано 22 больных без отягощенной семейной истории и 12 семейных случаев врожденной аниридии. У двух пациентов определена протяженная делеция региона 11p13, позволившая установить предположительный диагноз синдрома WAGR. Среди оставшихся пациентов мутации были определены во всех случаях. У 23 пациентов были обнаружены точковые мутации гена PAX6 : семь новых и восемь различных ранее описанных мутаций. Крупные делеции определены у одиннадцати пациентов. Проанализированный спектр мутаций позволил определить особенности генетических причин врожденной аниридии у российских больных и разработать протокол диагностики врожденной аниридии. Выводы . Определены мутации у 100% проанализированных больных. Разработан протокол диагностики врожденной аниридии с учетом особенностей спектра наследственных изменений, приводящих к этому заболеванию, в российской популяции.

Об авторах

Т. А. Васильева
Медико-генетический научный центр
Россия


О. В. Хлебникова
Медико-генетический научный центр
Россия


А. В. Марахонов
Медико-генетический научный центр; Московский физико-технический институт (государственный университет)
Россия


Н. В. Петрова
Медико-генетический научный центр
Россия


А. А. Воскресенская
Межотраслевой научно-технический комплекс «Микрохирургия глаза» им. академика С.Н. Федорова
Россия


Н. А. Поздеева
Межотраслевой научно-технический комплекс «Микрохирургия глаза» им. академика С.Н. Федорова
Россия


И. А. Крынская
Медико-генетический научный центр
Россия


Ю. О. Козлова
Медико-генетический научный центр
Россия


Н. В. Ряднинская
Медико-генетический научный центр
Россия


А. Л. Чухрова
Медико-генетический научный центр
Россия


Н. В. Шилова
Медико-генетический научный центр
Россия


Р. А. Зинченко
Медико-генетический научный центр; Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова
Россия


Список литературы

1. Тератология человека: Руководство для врачей / 2-е изд-е, перераб. и доп. - М.: Медицина, 1991.

2. Хлебникова О.В., Дадали Е.В. Наследственная патология органа зрения. - М., 2014.

3. Shimo N. et al. Aniridia with a heterozygous PAX6 mutation in which the pituitary function was partially impaired // Intern. Med. - 2014. - Vol. 53(1). - Р. 39-42.

4. Netland P.A. et al. Ocular and systemic findings in a survey of aniridia subjects // J. AAPOS. - 2011. - Vol. 15(6). - Р. 562-566.

5. Kаsmann-Kellner B. Seitz B. Aniridia syndrome: clinical findings, problematic courses and suggestions for optimization of care («aniridia guide») // Ophthalmologe. - 2014. - Vol. 111(12). - Р. 1145-1156.

6. Kokotas H., Petersen M.B. Clinical and molecular aspects of aniridia // Clin. Genet. - 2010. - Vol. 77(5). - Р. 409-420.

7. Grоnskov K. et al. Population-based risk estimates of Wilms tumor in sporadic aniridia. A comprehensive mutation screening procedure of PAX6 identifies 80% of mutations in aniridia // Hum. Genet. - 2001. - Vol. 109(1). - Р. 11-18.

8. Ito Y.A. et al. Severe molecular defects of a novel FOXC1 W152G mutation result in aniridia // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2009. - Vol. 50(8). - Р. 3573-3579.

9. Semina E.V. et al. A novel homeobox gene PITX3 is mutated in families with autosomal-dominant cataracts and ASMD // Nat. Genet. - 1998. - Vol. 19(2). - Р. 167-170.

10. Sadagopan K.A. et al. Anirdia-like phenotype caused by 6p25 dosage aberrations // Am. J. Med. Genet. A, 2015. - Vol. 167A(3). - Р. 524-528.

11. Chang T.C. et al. Axenfeld-Rieger syndrome: new perspectives // Br. J. Ophthalmol. - 2012. - Vol. 96(3). - Р. 318-322.

12. Hingorani M., Hanson I., van Heyningen V. Aniridia // Eur. J. Hum. Genet. - 2012. - Vol. 20(10). - Р. 1011-1017.

13. Qin L. et al. Detection and Quantification of Mosaic Mutations in Disease Genes by Next-Generation Sequencing // J. Mol. Diagn. - 2016.

14. Wawrocka A. et al. 11p13 deletions can be more frequent than the PAX6 gene point mutations in Polish patients with aniridia // J. Appl. Genet. - 2013. - Vol. 54(3). - Р. 345-351.

15. Park S.H. et al. Molecular analysis of the PAX6 gene for congenital aniridia in the Korean population: identification of four novel mutations // Mol. Vis. - 2012. - 18. - Р. 488-494.

16. Ramirez-Miranda A., Zenteno J.C. PAX6 gene intragenic deletions in Mexican patients with congenital aniridia // Mol. Vis. - 2006. - 12. - Р. 318-323.

17. Desmet F.O. et al. Human Splicing Finder: an online bioinformatics tool to predict splicing signals // Nucleic Acids Res. - 2009. - Vol. 37(9). - Р. e67.

18. Richards S. et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology // Genet. Med. - 2015. - Vol. 17(5). - Р. 405-424.

19. Redeker E.J. et al. Multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) enhances the molecular diagnosis of aniridia and related disorders // Mol. Vis. - 2008. - 14. - Р. 836-840.

20. Willems T. et al. The landscape of human STR variation // Genome Res. - 2014. - Vol. 24(11). - Р. 1894-1904.

21. Glaser T. et al. PAX6 gene dosage effect in a family with congenital cataracts, aniridia, anophthalmia and central nervous system defects // Nat. Genet. - 1994. - Vol. 7(4). - Р. 463-471.

22. Martha A. et al. Three novel aniridia mutations in the human PAX6 gene // Hum. Mutat. - 1995. - Vol. 6(1). - Р. 44-49.

23. Davis A., Cowell J.K. Mutations in the PAX6 gene in patients with hereditary aniridia // Hum. Mol. Genet. - 1993. - Vol. 2(12). - Р. 2093-2097.

24. Vincent M.C. et al. Screening for PAX6 gene mutations is consistent with haploinsufficiency as the main mechanism leading to various ocular defects // Eur. J. Hum. Genet. - 2003. - Vol. 11(2). - Р. 163-169.

25. Axton R.A. et al. Combined SSCP/heteroduplex analysis in the screening for PAX6 mutations // Mol. Cell Probes. - 1997. - Vol. 11(4). - Р. 287-292.

26. Skeens H.M., Brooks B.P., Holland E.J. Congenital aniridia variant: minimally abnormal irides with severe limbal stem cell deficiency // Ophthalmology. - 2011. - Vol. 118(7). - Р. 1260-1264.

27. Dubey S.K. et al. Mutational analysis and genotype-phenotype correlations in southern Indian patients with sporadic and familial aniridia // Mol. Vis. - 2015. - 21. - Р. 88-97.

28. Prosser J., van Heyningen V. PAX6 mutations reviewed // Hum. Mutat. - 1998. - Vol. 11(2). - Р. 93-108.

29. Lek M. et al. Analysis of protein-coding genetic variation in 60,706 humans // bioRxiv. - 2015. - 030338+.

30. Ansari M. et al. Genetic Analysis of ‘PAX6-Negative’ Individuals with Aniridia or Gillespie Syndrome // PLoS One. - 2016. - Vol. 11(4). - Р. e0153757.


Для цитирования:


Васильева Т.А., Хлебникова О.В., Марахонов А.В., Петрова Н.В., Воскресенская А.А., Поздеева Н.А., Крынская И.А., Козлова Ю.О., Ряднинская Н.В., Чухрова А.Л., Шилова Н.В., Зинченко Р.А. Изучение генетических основ и разработка протоколов для диагностики наследственных заболеваний органа зрения на примере врожденной аниридии. Медицинская генетика. 2016;15(6):37-43. https://doi.org/10.1234/XXXX-XXXX-2016-6-37-43

For citation:


Vasilyeva T.A., Khlebnikova O.V., Marakhonov A.V., Petrova N.V., Voskresenskaya A.A., Pozdeyeva N.A., Krynskaya I.A., Kozlova Y.O., Ryadninskaya N.V., Chukrova A.L., Shilova N.V., Zinchenko R.A. Study of genetics and design of the test-system for diagnosis of eye anterior chamber hereditary disorders: the case of congenital aniridia. Medical Genetics. 2016;15(6):37-43. (In Russ.) https://doi.org/10.1234/XXXX-XXXX-2016-6-37-43

Просмотров: 188


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2073-7998 (Print)