Поиск молекулярных путей и белковых партнеров CNTN6 в регуляции краниогенеза

Актуальность. Вариации числа копий участков ДНК (CNV) у пациентов с интеллектуальными расстройствами, при которых хромосомная мутация затрагивает единственный ген, зачастую проявляются патологическими процессами не только в ЦНС, но и в других системах организма. Ранее нами и другими авторами было показано, что изолированные микроделеции и микродупликации гена CNTN6 у пациентов с умственной отсталостью сопровождаются аномалиями черепа, лицевыми дисморфиями, сколиозом, кардиологическими нарушениями, эпилептиформными припадками. Однако чем обусловлен такой эффект, неизвестно. Цель. Поиск молекулярных путей и партнеров гена CNTN6 в регуляции краниогенеза. Материалы и методы. На ДНК-микрочипах 44K и 60K (Agilent Technologies) проведено молекулярное кариотипирование 117 детей в возрасте от 3 до 17 лет с задержкой развития, недифференцированными интеллектуальными расстройствами (ИР) и дисморфиями. Анализ потенциальных молекулярных взаимодействий CNTN6 и белковых продуктов генов, вовлеченных в CNVs, проведен путем построения генных сетей в ресурсе STRING. Результаты. Патогенные и потенциально патогенные CNVs обнаружены у 30 чел., среди которых аномалии черепа диагностированы у 24 пробаднов. Для трех детей с изолированной мутацией в гене CNTN6 значимыми оказались сигнальные пути Notch и CAM, гены которых NOTCH1 и ALCAM участвуют в регуляции остеогенеза. При построении сетей для 17 пациентов с CNVs, затрагивающими другие хромосомные области, с аномалиями черепа (N = 11) и без (N = 6), вовлечение генов CAM-пути выявило еще для одного ребенка с аномалией черепа. Вовлечение Notch-сигнального пути было отмечено в обеих группах. Выводы. Аномалии черепа у пациентов c изолированными микроделециями и микродупликациями в гене CNTN6 наиболее вероятно опосредованы CAM-сигнальным путем через взаимодействие CNTN6 с продуктом гена ALCAM.

краниогенез, вариации числа копий участков ДНК, CNTN6, CAM сигнальный путь, ALCAM, craniogenesis, DNA copy number variation, CNTN6, CAM signaling pathway, ALCAM

1. Hu J, Liao J, Sathanoori M et al. CNTN6 copy number variations in 14 patients: a possible candidate gene for neurodevelopmental and neuropsychiatric disorders. J Neurodev Disord. 2015;7(1):26.

2. Kashevarova AA, Nazarenko LP, Schultz-Pedersen S et al. Single gene microdeletions and microduplication of 3p26.3 in three unrelated families: CNTN6 as a new candidate gene for intellectual disability. Mol Cytogenet. 2014;7(1):97.

3. Bertolini F, Gandolfi B, Kim ES et al. Evidence of selection signatures that shape the Persian cat breed. Mamm Genome. 2016;27(3-4):144-155.

4. База данных геномных вариантов - http://projects.tcag.ca/variation/?source = hg18

5. Sciaudone M, Gazzerro E, Priest L et al. Notch 1 impairs osteoblastic cell differentiation. Endocrinology. 2003;144(12):5631-5639.

6. Hooker RA, Chitteti BR, Egan PH et al. Activated leukocyte cell adhesion molecule (ALCAM or CD166) modulates bone phenotype and hematopoiesis. J Musculoskelet Neuronal Interact. 2015; 15(1):83-94.

7. Simovich MJ, Bland SD, Peiffer DA et al. Delineation of the proximal 3q microdeletion syndrome. Am J Med Genet A. 2008; 146A(13):1729-1735.

8. Sobreira N, Gnanakkan V, Walsh M et al. Characterization of complex chromosomal rearrangements by targeted capture and next-generation sequencing. Genome Res. 2011; 21(10):1720-1727.