Актуальность. Вариации числа копий участков ДНК (CNV) у пациентов с интеллектуальными расстройствами, при которых хромосомная мутация затрагивает единственный ген, зачастую проявляются патологическими процессами не только в ЦНС, но и в других системах организма. Ранее нами и другими авторами было показано, что изолированные микроделеции и микродупликации гена CNTN6 у пациентов с умственной отсталостью сопровождаются аномалиями черепа, лицевыми дисморфиями, сколиозом, кардиологическими нарушениями, эпилептиформными припадками. Однако чем обусловлен такой эффект, неизвестно. Цель. Поиск молекулярных путей и партнеров гена CNTN6 в регуляции краниогенеза. Материалы и методы. На ДНК-микрочипах 44K и 60K (Agilent Technologies) проведено молекулярное кариотипирование 117 детей в возрасте от 3 до 17 лет с задержкой развития, недифференцированными интеллектуальными расстройствами (ИР) и дисморфиями. Анализ потенциальных молекулярных взаимодействий CNTN6 и белковых продуктов генов, вовлеченных в CNVs, проведен путем построения генных сетей в ресурсе STRING. Результаты. Патогенные и потенциально патогенные CNVs обнаружены у 30 чел., среди которых аномалии черепа диагностированы у 24 пробаднов. Для трех детей с изолированной мутацией в гене CNTN6 значимыми оказались сигнальные пути Notch и CAM, гены которых NOTCH1 и ALCAM участвуют в регуляции остеогенеза. При построении сетей для 17 пациентов с CNVs, затрагивающими другие хромосомные области, с аномалиями черепа (N = 11) и без (N = 6), вовлечение генов CAM-пути выявило еще для одного ребенка с аномалией черепа. Вовлечение Notch-сигнального пути было отмечено в обеих группах. Выводы. Аномалии черепа у пациентов c изолированными микроделециями и микродупликациями в гене CNTN6 наиболее вероятно опосредованы CAM-сигнальным путем через взаимодействие CNTN6 с продуктом гена ALCAM.
Introduction: Copy number variations of single gene (CNVs), that have been described in patients with intellectual disability, frequently affect not only the central nervous system, but also some other systems. We and other authors have shown that isolated microdeletions and microduplcations of CNTN6 gene in patients with intellectual disability were accompanied by cranial malformations, facial dysmorphism, scoliosis, cardiological abnormalities, and seizures. However, it is unclear what underlies this effect. Aim. This work aims to search for molecular pathways and partners of CNTN6 that may regulate craniogenesis. Materials and methods. The molecular karyotyping for 117 children of 3-17 years old with developmental delay, intellectual disability and dysmorphic features was performed using 44K and 60K arrays (Agilent Technologies). The analysis of possible molecular interactions of CNTN6 and proteins encoded by genes of likely pathogenic CNVs was done by STRING gene networks. Results. Pathogenic and potentially pathogenic CNVs were found in 30 patients, among which 24 patients had skull anomalies. For three children with isolated CNTN6 mutation the Notch and CAM signaling pathways with NOTCH1 and ALCAM participating in osteogenesis appeared to be significant. When building gene networks for the 17 patients with the CNVs, affecting other chromosomal regions, with skull abnormalities (N = 11) and without them (N = 6), the involvement of CAM pathway genes was shown for one more child with skull anomaly. Notch signaling pathway was found in both groups. Conclusions. Skull anomalies in patients with CNTN6 microdeletions and microduplications are more likely mediated by CAM signaling pathway through the interaction of CNTN6 with the product of ALCAM gene
The authors declare that there are no conflicts of interest present.