Гипертрофическая кардиомиопатия: анализ связи генотипа и фенотипа у пациентов с высоким риском внезапной смерти

Актуальность. Оценка риска внезапной сердечной смерти (ВСС) у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией (ГКМП) основана исключительно на клинических и инструментальных параметрах. Однако по-прежнему существует несовершенство в прогнозировании риска ВСС, требующее дальнейшего изучения и других факторов риска, в том числе генетических. Целью данного исследования являлась оценка ассоциаций генотипа-фенотипа в когорте пациентов с ГКМП, умерших ВСС или с высоким риском ВСС, имеющих мутации в генах белков саркомера. Материалы и методы. В исследование были включены 29 пациентов с ГКМП: 10 человек, умерших вследствие ВСС, 4 человека с успешной реанимацией и имплантацией кардиовертера-дефибриллятора (КД), и 15 пациентов с анамнезом, отягощенным наличием ВСС у ближайших родственников. У всех пациентов проведены анализ клинико-инструментальных данных и поиск мутаций в кодирующих последовательностях генов белков саркомера (у 27 пациентов методом высокопроизводительного секвенирования, у 2 - методом автоматического секвенирования по Сэнгеру). Результаты. У 13 из 18 (72,2%) пациентов с ГКМП с высоким риском ВСС по шкале HCM-Risk SCD выявили ранее описанные в литературе мутации и замены с неустановленной клинической значимостью: Val186Leu, Arg403Trp, Lys450Glu, Val606Met, Arg663Cys и Glu924Lys в гене MYH7 ; Asp610Asn в комбинации с Pro1066Arg, Trp1214Arg, Gln1233*, Glu1265Val в комбинации с Cys1266Arg в гене MYBPC3 и две новые мутации Tyr1043* и Arg1138fs в гене MYBPC3 . У 6 из 11 пациентов (54,5%) с низким и промежуточным риском ВСС по шкале HCM-Risk SCD обнаружены ранее описанные мутации и замены с неустановленной клинической значимостью: Arg1712Trp в гене MYH7 в комбинации с мутацией Arg502Gln в гене MYBPC3 ; Ser217Gly, Arg346His, Glu894Asp, в гене MYBPC3 ; Leu238Pro в гене ACTC1 , а также неизвестная ранее замена Trp1007fs в гене MYBPC3 . Вывод. Представляется разумным включать генетические данные в оценку риска ВСС, особенно у пациентов с низким и промежуточным риском, определенным по клинической системе оценки ESC-2014.

гипертрофическая кардиомиопатия, внезапная сердечная смерть, мутации, гены белков саркомеров, клинические проявления, секвенирование следующего поколения, hypertrophic cardiomyopathy, sudden cardiac death, mutations, sarcomere protein genes, clinical manifestations, sequencing of the next generation

1. Semsarian C, Ingles J, Maron MS, Maron BJ. New perspectives on the prevalence of hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2015;65(12):1249-1254.

2. Gersh BJ, Maron BJ, Bonow RO et al. Guideline for the Diagnosis and Treatment of Hypertrophic Cardiomyopathy: A Report of the American College of Cardiology Foundation /American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2011;11:1-49.

3. Elliott PM, Anastasakis A, Borger MA et al. 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of Hypertrophic Cardiomyopathy: the Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2014;35(39):2733-2779.

4. Sedaghat-Hamedani F, Kayvanpour E, Tugrul OF et al. Clinical outcomes associated with sarcomere mutations in hypertrophic cardiomyopathy: a meta-analysis on 7675 individuals. Clin Res Cardiol. 2018;107(1):30-41.

5. Erdman J, Daehmlow S, Wischke S et al. Mutation spectrum in a large cohort of unrelated consecutive patients with hypertrophic cardiomyopathy. Clin Genet. 2003;64(4):339-349.

6. Lopes LR, Syrris P, Guttmann OP et al. Novel genotype-phenothype associations demonstrated by high-throughput sequencing in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Heart 2015;101(4):294-301.

7. Wang K, Li M, Hakonarson H. ANNOVAR: functional annotation of genetic variants from high-throughput sequencing data. Nucleic Acids Research. 2010;38:164.

8. Glotov AS, Kazakov SV, Zhukova EA et al. Targeted next-generation sequencing (NGS) of nine candidate genes with custom AmpliSeq in patients and a cardiomyopathy risk group. Clin Chim Acta. 2015;446:132-140.

9. Ниязова СС, Чакова НН, Комиссарова СМ и др. Мутации в генах MYH7, MYBPC3 у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией, проживающих в Республике Беларусь. Молекулярная медицина. 2014;3:45-50.

10. Комиссарова СМ, Чакова НН, Ниязова СС и др. Особенности клинических проявлений гипертрофической кардиомиопатии у пациентов с различными мутациями в генах саркомеров. Российский кардиологический журнал. 2016;1(129):20-25.

11. Arbustini E, Fasani R, Morbini P et al. Coexistence of mitochondrial DNA and beta myosin heavy chain mutations in hypertrophic cardiomyopathy with late congestive heart failure. Heart. 1998;80(6):548-58.

12. Liu WL, Xie WL, Hu DY et al. Analysis of MYH7, MYBPC3 and TNNT2 gene mutations in 10 Chinese pedigrees with familial hypertrophic cardiomyopathy and the correlation between genotype and phenotype. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 2006;34(3):202-7.

13. Ingles J, Doolan A, Chiu C et al. Compound and double mutations in patients with hypertrophic cardiomyopathy: implications for genetic testing and counseling. J Med Genet 2005;42(10):e59.

14. Auton A, Brooks LD, Durbin RM et al. A global reference for human genetic variation. Nature. 2015;526(7571):68-74.

15. Lek M, Karczewski KJ, Minikel EV et al. Analysis of protein-coding genetic variation in 60,706 humans. Nature. 2016;536(7616):285-91.

16. Witjas-Paalberends ER, Pirrodi N, Stam K et al. Mutations in MYH7 reduce the forse generating capacity of sarcomeres in human familial hypertrophic cardiomyopathy. Cardiovasc Res. 2014;99(3):432 -441.

17. Watkins H, Rosenzweig A, Hwang DS et al. Characteristics and prognostic implications of myosin missense mutations in familial hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med. 1992;326(17):1108-1114.

18. Havndrup O, Bundgaard H, Andersen PS et al. The Val606Met mutation in the cardiac beta-myosin heavy chain gene in patients with familial hypertrophic cardiomyopathy is associated with a high risk of sudden death at young age. Am J Cardiol. 2001;87(11):1315-1317.

19. Marian AJ, Roberts R Recent advances in the molecular genetics of hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 1995;92(5):1336-1347.

20. Olivotto I, Girolami F, Sciagrа R et al. Microvascular function is selectively impaired in patients with hypertrophic cardiomyopathy and sarcomere myofilament gene mutations. J Am Coll Cardiol. 2011;58(8):839-48.

21. Valente AM, Lakdawala NK, Powell AJ et al. Comparison of echocardiographic and cardiac magnetic resonance imaging in hypertrophic cardiomyopathy sarcomere mutation carriers without left ventricular hypertrophy. Circ Cardiovasc Genet. 2013;6(3):230-7.

22. Waldmьller S1, Erdmann J, Binner P et al. Novel correlations between the genotype and the phenotype of hypertrophic and dilated cardiomyopathy: results from the German Competence Network Heart Failure. Eur J Heart Fail. 2011;13(11):1185-92.

23. Rafael JF, Carvalho ACC, Gottlieb I et al. Myosin-binding Protein C Compound Heterozygous Variant Effect on the Phenotypic Expression of Hypertrophic Cardiomyopathy. Arq Bras Cardiol. 2017;108(4):354-360.

24. Mademont-Soler I, Mates J, Yotti R et al. Additional value of screening for minor genes and copy number variants in hypertrophic cardiomyopathy. PLoS One. 2017;12(8):e0181465.

25. Richard P, Charron P, Carrier L et al. EUROGENE Heart Failure Project. Hypertrophic cardiomyopathy: distribution of disease genes, spectrum of mutations, and implications for a molecular diagnosis strategy. Circulation. 2003;107(17):2227-32.

26. Erdmann J, Raible J, Maki-Abadi J et al. Spectrum of clinical phenotypes and gene variants in cardiac myosin-binding protein C mutation carriers with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2001;38(2):322-30.

27. Ingles J, Doolan A, Chiu C et al. Compound and double mutations in patients with hypertrophic cardiomyopathy: implications for genetic testing and counselling. J Med Genet. 2005;42(10):e59.

28. Maron BJ, Maron MS, Semsarian C. Double or compound sarcomere mutations in hypertrophic cardiomyopathy: a potential link to sudden death in the absence of conventional risk factors. Heart Rhythm. 2012;9(1):57-63.