Preview

Медицинская генетика

Расширенный поиск
Доступ открыт Открытый доступ  Доступ закрыт Только для подписчиков

Патогенные мутации в генах TSC1 и TSC2 - частое событие при инсулиномах

https://doi.org/10.25557/2073-7998.2018.10.26-30

Полный текст:

Аннотация

Актуальность. Инсулиномы - редкие (1-4 случаев на 1 млн человек) и, как правило, спорадические нейроэндокринные опухоли (НЭО) поджелудочной железы, проявляющиеся в основном гипогликемией, вызванной эндогенным гиперинсулинизмом. До сих пор проведены лишь единичные исследования геномов этих опухолей, и общепринятого представления об их этиопатогенезе на молекулярно-генетическом уровне не выработано. Гипотеза. В последнее время исследования в области медикаментозной терапии инсулином показали эффективность применения ингибитора протеинкиназы серин-треониновой специфичности mTOR - эверолимуса. Эверолимус известен как основной таргетный препарат для лечения туберозного склероза, ключевую роль в этиопатогенезе которого играют повреждения генов TSC1 и TSC2 . Мы предположили, что высокая терапевтическая эффективность эверолимуса в отношении инсулином по аналогии может быть обусловлена широкой вовлеченностью мутаций в генах TSC1 и TSC2 в развитие этих опухолей. Материалы и методы. Для проверки гипотезы нами проведено секвенирование генов TSC1 и TSC2 методом высокопроизводительного параллельного секвенирования экзонов и прилежащих к ним интронных участков для выявления точковых мутаций и потери гетерозиготности (ПГ) в 9 образцах инсулином поджелудочной железы. Результаты. В 9 образцах инсулином выявлено восемь точковых мутаций и семь событий потери гетерозиготности. В 4 случаях показано соответствие генотипа опухоли двухударной модели опухолеобразования (по два различных мутационных события в гене TSC2 ). В двух образцах обнаружены одновременно ПГ генов TSC1 и TSC2 . Лишь в одном случае не было зафиксировано ни точковых мутаций, ни ПГ в генах TSC1 или TSC2 . Выводы. Нами впервые показана высокая встречаемость мутаций в генах комплекса туберозного склероза в инсулиномах поджелудочной железы, что может говорить о вовлеченности повреждений белкового комплекса TSC1/TSC2 в развитие большинства опухолей этого типа. Дальнейшие исследования должны привести к более глубокому пониманию причин возникновения НЭО поджелудочной железы и к совершенствованию их лечения, в том числе ингибиторами mTOR.

Об авторах

К. И. Аношкин
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр», Москва, 115522, ул. Москворечье, д. 1; e-mail: anoshkiri@gmail.com
Россия


И. А. Васильев
ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, 119991, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; e-mail: sekachrab@mail.ru
Россия


К. О. Карандашева
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр», Москва, 115522, ул. Москворечье, д. 1; e-mail: anoshkiri@gmail.com
Россия


А. С. Танас
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр», Москва, 115522, ул. Москворечье, д. 1; e-mail: anoshkiri@gmail.com$ ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, 117997, ул. Островитянова, д. 1; e-mail: vstrel@list.ru
Россия


М. М. Бяхова
ГБУ здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», Москва, 129110, ул. Щепкина 61/2: e-mail: biakhovamm@mail.ru
Россия


Л. Е. Гуревич
ГБУ здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», Москва, 129110, ул. Щепкина 61/2: e-mail: biakhovamm@mail.ru
Россия


Ю. В. Долудин
ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, 119991, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; e-mail: sekachrab@mail.ru
Россия


Н. Н. Багмет
ФГБНУ «Российский научный центр хирургии имени академика Б. В. Петровского», Москва, 119991, ГСП-1, Абрикосовский пер., д.2; e-mail: gshatverian@mail.ru
Россия


Г. А. Шатверян
ФГБНУ «Российский научный центр хирургии имени академика Б. В. Петровского», Москва, 119991, ГСП-1, Абрикосовский пер., д.2; e-mail: gshatverian@mail.ru
Россия


А. В. Егоров
ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, 119991, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; e-mail: sekachrab@mail.ru
Россия


М. В. Немцова
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр», Москва, 115522, ул. Москворечье, д. 1; e-mail: anoshkiri@gmail.com
Россия


М. И. Секачева
ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, 119991, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; e-mail: sekachrab@mail.ru
Россия


В. В. Стрельников
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр», Москва, 115522, ул. Москворечье, д. 1; e-mail: anoshkiri@gmail.com$ ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, 117997, ул. Островитянова, д. 1; e-mail: vstrel@list.ru
Россия


Список литературы

1. Okabayashi, T., et al., Diagnosis and management of insulinoma. World J Gastroenterol, 2013. 19(6): p. 829-37.

2. Batcher, E., P. Madaj, and A.G. Gianoukakis, Pancreatic neuroendocrine tumors. Endocr Res, 2011. 36(1): p. 35-43.

3. Гуревич, Л.Е., Диагностика нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта. Практическая онкология, 2005. 6(4): p. 193-201.

4. Ito, T., L. Lee, and R.T. Jensen, Treatment of symptomatic neuroendocrine tumor syndromes: recent advances and controversies. Expert Opin Pharmacother, 2016. 17(16): p. 2191-2205.

5. Jensen, R.T., et al., ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms: functional pancreatic endocrine tumor syndromes. Neuroendocrinology, 2012. 95(2): p. 98-119.

6. Bollard, J., et al., Combinatorial Treatment with mTOR Inhibitors and Streptozotocin Leads to Synergistic In Vitro and In Vivo Antitumor Effects in Insulinoma Cells. Mol Cancer Ther, 2018. 17(1): p. 60-72.

7. Yao, J.C., et al., Daily oral everolimus activity in patients with metastatic pancreatic neuroendocrine tumors after failure of cytotoxic chemotherapy: a phase II trial. J Clin Oncol, 2010. 28(1): p. 69-76.

8. Baratelli, C., et al., Intermittent everolimus administration for malignant insulinoma. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep, 2014. 2014: p. 140047.

9. Pea, A., R.H. Hruban, and L.D. Wood, Genetics of pancreatic neuroendocrine tumors: implications for the clinic. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2015. 9(11): p. 1407-19.

10. Karar, J. and A. Maity, PI3K/AKT/mTOR Pathway in Angiogenesis. Front Mol Neurosci, 2011. 4: p. 51.

11. Аношкин, К.И., et al., Медицинская технология комплексной ДНК-диагностики туберозного склероза. Медицинская генетика, 2018. 17(8): p. в печати.

12. Dubbink, H.J., et al., Diagnostic Detection of Allelic Losses and Imbalances by Next-Generation Sequencing: 1p/19q Co-Deletion Analysis of Gliomas. J Mol Diagn, 2016. 18(5): p. 775-786.

13. К.И. Аношкин , et al., Новые регионы с потерей гетерозиготности участков хромосом при спорадической ангиомиолипоме почки. Медицинская генетика, 2018. 17(9): p. в печати.

14. Knudson, A.G., Jr., Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci U S A, 1971. 68(4): p. 820-3.

15. Palermo, A., et al., A novel germline mutation at exon 10 of MEN1 gene: a clinical survey and positive genotype-phenotype analysis of a MEN1 Italian family, including monozygotic twins. Hormones (Athens), 2018.

16. Chen, M., et al., Molecular pathology of pancreatic neuroendocrine tumors. J Gastrointest Oncol, 2012. 3(3): p. 182-8.

17. Lichtenauer, U.D., et al., Frequency and clinical correlates of somatic Ying Yang 1 mutations in sporadic insulinomas. J Clin Endocrinol Metab, 2015. 100(5): p. E776-82.

18. Jiao, Y., et al., DAXX/ATRX, MEN1, and mTOR pathway genes are frequently altered in pancreatic neuroendocrine tumors. Science, 2011. 331(6021): p. 1199-203.


Для цитирования:


Аношкин К.И., Васильев И.А., Карандашева К.О., Танас А.С., Бяхова М.М., Гуревич Л.Е., Долудин Ю.В., Багмет Н.Н., Шатверян Г.А., Егоров А.В., Немцова М.В., Секачева М.И., Стрельников В.В. Патогенные мутации в генах TSC1 и TSC2 - частое событие при инсулиномах. Медицинская генетика. 2018;17(10):26-30. https://doi.org/10.25557/2073-7998.2018.10.26-30

For citation:


Anoshkin K.I., Vasiliev I.A., Karandasheva K.O., Tanas A.S., Byakhova M.M., Gurevich L.E., Doludin Y.V., Bagmet N.N., Shatveryan G.A., Yegorov A.V., Nemtsova M.V., Sekacheva M.I., Strelnikov V.V. Pathogenic mutations in the TSC1 and TSC2 genes are frequent in insulinomas. Medical Genetics. 2018;17(10):26-30. (In Russ.) https://doi.org/10.25557/2073-7998.2018.10.26-30

Просмотров: 32


ISSN 2073-7998 (Print)