Интерпретация клинически значимых вариаций числа копий ДНК

Хромосомный микроматричный анализ (ХМА) все чаще является методом исследования первой линии в идентификации субмикроскопических и микроскопических, размером менее 5 млн п.н., вариаций числа копий ДНК (CNVs) у пациентов с недифференцированной умственной отсталостью, множественными врожденными аномалиями и/или пороками развития, а также при заболеваниях аутистического спектра. ХМА является эффективным методом выявления клинически значимых CNVs в виде делеций или дупликаций (трипликаций), однако не может предоставить информацию о числе и структуре хромосом, вовлеченных в перестройку. Метод стандартного кариотипирования в комбинации, если необходимо, с FISH-анализом дает возможность не только визуализировать метафазные хромосомы, но и установить механизм, приводящий к определенному хромосомному дисбалансу. Сведения о топографии и структуре хромосомного дисбаланса позволяют не только уточнить механизм его возникновения, но также важны и для медико-генетического консультирования семьи и выяснения характера перестройки - наследственной или de novo - с целью оценки повторного риска рождения ребенка с хромосомным дисбалансом. В представленном исследовании рассматриваются типы хромосомных перестроек, приводящих к возникновению CNVs, механизмы формирования хромосомного дисбаланса и обсуждается необходимость проведения дополнительных исследований по результатам ХМА у пациентов с задержкой психомоторного развития и множественными врожденными аномалиями.

клинически значимые CNVs, хромосомный микроматричный анализ, кариотипирование, FISH, двухсегментный хромосомный дисбаланс, односегментный хромосомный дисбаланс, хромосомные аномалии, патологическая мейотическая сегрегация, pathogenic CNVs, chromosomal microarray, karyotyping, FISH, double-segment chromosome imbalance, single-segment chromosome imbalance, chromosome abnormalities, meiotic malsegregation

1. Miller D, Adam M, Aradhya S. et al. Consensus statement: chromosomal microarray is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental disabilities or congenital anomalies. Am. J. Hum. Genet. 2010;86:749-764.

2. Ahn J, Bint S, Bergbaum A. et al. Array CGH as a first line diagnostic test in place of karyotyping for postnatal referrals results from four years’ clinical application for over 8,700 patients. Molecular Cytogenetics. 2013;6:16.

3. Lay-Son G, Espinoza K, Vial C. et al. Chromosomal microarrays testing in children with developmental disabilities and congenital anomalies. J. Pediatr (Rio J). 2015;91:189-195.

4. Ho KS, Wassman ER, Baxter AL. et al. Chromosomal microarray analysis of consecutive individuals with autism spectrum disorders using an ultra-high resolution chromosomal microarray optimized for neurodevelopmental disorders. 2016;17(12): 2070.

5. Fan Y, Wu Y, Wang L. et al. Chromosomal microarray analysis in developmental delay and intellectual disability with comorbid conditions. BMC Medical Genomics. 2018;11:49.

6. Kang, S-H, Shaw C, Ou G.et al. Insertional translocation detected using FISH confirmation of array-comparative genomic hybridization (aCGH) results.Am. J. Med. Genet. 2010;152A:1111 - 1126.

7. Bui T, Vetro A, Zuffardi O. et al. Current controversies in prenatal diagnosis 3: is conventional chromosomal analysis necessary in the post-array CGH era? Prenat. Diagn. 2011;31:235-243.

8. Chromosome abnormalities and genetic counseling. Oxford monographs of medical genetics no. 6, Gardner RJ, Sutherland GR, Shaffer LG (eds); Int. Oxford press 2012.

9. Золотухина ТВ., Канивец ИВ., Коростелев СА. и др. Опыт использования комплекса современных методов исследования в конституциональной цитогенетике. Медицинская генетика. 2014;(12):22-28.

10. Hermetz KE, Newman S, Connely KN. et al. Large inverted duplications in the human genome form via a fold-back mechanism. PLOS Genetics. 2014;10(1):e1004139.

11. Weckselblatt B, Rudd MK. Human structural variation: mechanisms of chromosomal rearrangements. Trends in Genetics. 2015;31(10):587-599.

12. Миньженкова МЕ, Маркова ЖГ, Дадали ЕЛ, Шилова НВ. Интерхромосомная и интрахромосомная инсерции с участием хромосомы 2. Медицинская генетика. 2018;17(2):12-17.

13. Shaffer LG, Rosenfeld JA. Microarray-based prenatal diagnosis for the identification of fetal chromosome abnormalities. Expert Rev. Mol. Diagn. 2013;13(6):601-611.

14. Liehr T. «Classical genetics» is not equal to «banding cytogenetics». Molecular Cytogenetics. 2017;10:3.