Мутации гена CFTR у мужчин с бесплодием

Исследование мутаций гена CFTR, рекомендовано наряду с МВ при аплазии семявыносящих протоков. Ассоциация мутаций гена CFTR с другими формами мужского бесплодия остается неясной. Нами обследовано 2146 мужчин с репродуктивными нарушениями в супружеской паре. Анализ мутаций гена CFTR (большинство лиц обследовано на 16 мутаций) и поли-Т-полиморфизма интрона 8 (IVS8) выполнен для всех лиц, включенных в исследование. У 1820 из них изучены параметры эякулята. В случае аллелей 5T IVS8 гена CFTR проведено молекулярное гаплотипирование повторов TG, сцепленных с аллелем 5T. Среди обследованных мужчин мы выявили 12 случаев компаундных генотипов (все мужчины были с азооспермией) и 4,2% лиц с одной мутацией. Среди аллелей 5T к патогенетически значимым мутациям относили только 5T-12TG и 5T-13TG. Частота мутаций гена CFTR была достоверно выше в группе лиц с азооспермией в сравнении с олигозооспермией, тяжелой олигозооспермией, астенозооспермией и нормозооспермией. В случаях выявления компаундных генотипов у мужчин нами было детально проанализировано лечение бесплодия, проведенное в нашем центре с использованием методов ВРТ (N = 8). Всего выполнено 13 лечебных циклов ЭКО-ИКСИ и два - искусственной инсеминации с донорскими сперматозоидами. Во всех случаях при биопсии яичек получены тестикулярные сперматозоиды приемлемого для ИКСИ качества. Беременности и роды получены у 7 из 8 супружеских пар.

CFTR, мужское бесплодие, азооспермия, ВДОСП, аллель 5T и повторы IVS8, тестикулярные сперматозоиды, ЭКО-ИКСИ, CFTR, male infertility, azoospermia, CBAVD, IVS8 5T and TG repeats, testicular sperms, IVF-ICSI

1. Иващенко ТЭ, Баранов ВС. Биохимические и молекулярно-генетические основы патогенеза муковисцидоза. Интермедика, Санкт-Петербург. 2002:256.

2. Андрология. Мужское здоровье и дисфункция репродуктивной системы. Под ред. Нишлага Э, Бере ГМ. Медицинское информационное агентство. 2005:554.

3. Claustres M. Molecular pathology of the CFTR locus in male infertility. Reproductive BioMedicine Online. 2005;10(1):14-41.

4. Phillipson GTM, Petrucco OM, Matthews CD. Congenital bilateral aplasia of the vas deferens, cystic fibrosis mutation analysis and intracytoplasmic sperm injection. Human Reproduction. 2000; 15(2):431-435.

5. Dequeker E, Stuhrmann M, Morris M et al. Best practice guidelines for molecular genetic diagnosis of cystic fibrosis and CFTR-related disorders - updated European recommendations. European Journal of Human Genetics. 2008:1-15.

6. Yu J, Chen Z, Ni Y, Li Z. CFTR mutations in men with congenital bilateral absence of the vas deferens (CBAVD): a systemic review and meta-analysis. Human Reproduction. 2012; 27(1):25-35.

7. Yu J, Chen Z, Zhang T. et al. Association of genetic variants in CFTR gene, IVS8 c.1210-12T[5_9] and c.1210-35_1210-12GT[8_12], with spermatogenetic failure: case-control study and meta-analysis. Molecular Human Reproduction. 2011; 17(9):594-603.

8. Technical Standards and Guidelines for CFTR Mutation Testing. American College of Medical Genetics. 2011. http://www.acmg.net/docs/CFTR_Mutation_Testing_2011.pdf

9. Diagnostic evaluation of the infertile male: a committee opinion. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine Fertility and Sterility. 2015; 103(3):e18-e25.

10. Male Infertility. Diagnosis and Treatment. Ed. Oehninger S.C., Kruger T.F. Informa Healthcare 2007:468.

11. Mocanu E, Shattock R, Barton D et al. All azoospermic males should be screened for cystic fibrosis mutations before intracytoplasmic sperm injection. Fertility and Sterility. 2010; 94(6):2448-5240.

12. Петрова НВ, Кондратьева ЕИ, Красовский СА и др. Проект национального консенсуса «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии и терапия». Раздел «Генетика муковисцидоза. Молекулярно-генетическая диагностика при муковисцидозе». Медицинская генетика. 2016;15(11):29-43.

13. Chen H, Ruan YC, Xu WM et al. Regulation of male fertility by CFTR and implications in male infertility. Human Reproduction Update. 2012; 18(6):703-713.

14. Маркова ЕВ, Татару ДА, Преда ОГ. Фрагментный анализ полиморфизма (TG)mTn интрона 8 гена CFTR. Медицинская генетика. 2017;16(1):11-19.

15. Руководство ВОЗ по исследованию и обработке эякулята человека. Пятое издание (2010). Капитал принт. 2012:291.

16. Josserand RN, Bey-Omar F, Rollet J et al. Cystic fibrosis phenotype evaluation and paternity outcome in 50 males with congenital bilateral absence of vas deferens. Human Reproduction. 2001; 16(10):2093-2097.

17. Castellani C, Cuppens H, Macek M. Consensus on the use and interpretation of cystic fibrosis mutation analysis in clinical practice. Journal of Cystic Fibrosis. 2008; 7:179-196.

18. Маркова Е.В., Татару Д.А. STR-маркеры хромосом, несущих мутации F508del и CFTRdele2,3(21kb) гена CFTR. Медицинская генетика. 2017; 16(6):9-20.

19. Elhanbly S, El-ASied A, Fawzy M et al. Relationship of paternal age with outcome of percutaneous epididymal sperm aspiration - in intracytoplasmic sperm injection, in cases of congenital bilateral aplasia of the vas deferens. Fertility and Sterility. 2015; 104(3):602-606.

20. Lu S, Cui Y, Zhang H et al. Association of cystic fibrosis transmembrane-conductance regulator gene mutation with negative outcome of intracytoplasmic sperm injection pregnancy in cases of congenital bilateral absence of vas deferens. Fertility and Sterility. 2014; 101(5):1255-1260.

21. Llabador MA, Pagin A, Lefebvre-Maunoury C et al. Congenital bilateral absence of the vas deferens: the impact of spermatogenesis quality on intracytoplasmic sperm injection outcomes in 108 men. Andrology. 2015; 3:473-480.

22. Регистр ВРТ. Отчет за 2014 год. http://www.rahr.ru/d_registr_otchet/registr_BRT_RARCH16.pdf

23. Wong LC, Alper O, Hsu A et al. The necessity of complete CFTR mutation analysis of an infertile couple before in vitro fertilization. Fertility and Sterility. 2004; 82(4):947-949.

24. Шерман ВД, Капранов НИ, Каширская НЮ, Кондратьева ЕИ. Роль неонатального скрининга в оптимизации медицинской помощи больным муковисцидозом в России. Медицинская генетика. 2013; 12(11):24-28.