Влияние инактивации Х-хромосомы на фенотипические проявления транслокаций Х;аутосома

Фенотипические проявления транслокаций Х;аутосома, в отличие от транслокаций аутосома;аутосома, часто зависят от нескольких факторов: расположения точек разрыва на обеих хромосомах и особенностей инактивации Х-хромосомы. Благодаря развитию молекулярно-цитогенетических и генетических методов в настоящее время мы можем более детально исследовать каждый конкретный случай таких транслокаций, что позволяет глубже понять причины проявления патологического фенотипа. Цель исследования - оценить влияние инактивации Х-хромосомы на клинические проявления различных транслокаций Х;аутосома. С использованием матричной сравнительной геномной гибридизации (aCGH, 8х60K, Agilent Technologies) и метилчувствительной ПЦР проанализированы хромосомные мутации и уточнены точки разрыва, а также оценен характер инактивации Х-хромосомы у трех пациенток женского пола с различными транслокациями X;аутосома. В случае несбалансированной транслокации 46,X,t(X;3)(p11.3;q21.3) инактивация Х-хромосомы оказывает протективное действие на фенотип, тогда как сбалансированная транслокация 46,X,t(X;9)(q22;q13) у второй пациентки проявляется тяжелыми клиническими симптомами вследствие возможной частичной функциональной моносомии хромосомы 9. Кроме того, на фенотип пациентки может оказывать влияние дополнительная микроделеция, выявленная в субсегменте 22q11.22 методом aCGH. И, наконец, в случае, когда в транслокации 46,X,t(X;10)(p22.2;q11.2) задействован дистальный район короткого плеча Х-хромосомы, процесс инактивации не связан с фенотипом пациента, так как регион Xp22.2 избегает инактивации. Для детального анализа фенотипических проявлений транслокаций Х;аутосома необходим комплексный подход, включающий цитогенетические, молекулярно-цитогенетические методы анализа структуры хромосом и анализ характера инактивации Х-хромосомы.

транслокация Х, аутосома, инактивация Х-хромосомы, X, autosome translocation, X-chromosome inactivation

1. Schmidt M., Du Sart D. Functional disomies of the X chromosome influence the cell selection and hence the X inactivation pattern in females with balanced X-autosome translocations: a review of 122 cases // Am J Med Genet. 1992. V. 42. № 2. P. 161-169.

2. Giorda R., Bonaglia M.C., Milani G. et al., Molecular and cytogenetic analysis of the spreading of X inactivation in a girl with microcephaly, mild dysmorphic features and t(X;5)(q22.1;q31.1) // Eur J Hum Genet. 2008. V. 16. № 8. P. 897-905.

3. White W.M., Willard H.F., Van Dyke D.L. et al. The spreading of X inactivation into autosomal material of an X;autosome translocation: evidence for a difference between autosomal and X-chromosomal DNA // Am J Hum Genet. 1998. V. 63. № 1. P. 20-28.

4. Mutter G.L., Boynton K.A. PCR bias in amplification of androgen receptor alleles, a trinucleotide repeat marker used in clonality studies // Nucl Acids Res. 1995. V. 23. P. 1411-1418.

5. Толмачёва Е.Н., Кашеварова А.А., Суханова Н.Н. и др. Асимметричная инактивация Х-хромосомы у эмбрионов человека с мозаичной трисомией хромосомы 16 // Генетика. 2011. Т. 43. № 3. С. 401-405.

6. Razavi Z., Momtaz H.E. Balanced reciprocal translocation t(X;1) in a girl with tall stature and primary amenorrhea // Iran J Med Sci. 2017. V. 42. № 2. P. 210-214.

7. Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б., Чернышов В.Н. Медицинская цитогенетика. Москва: Медпрактика-М. 2006. 318 c.

8. Schinzel A. Catalogue of unbalanced chromosome aberrations in man. Berlin-New York: Walter de Cauter. 2001. 966 p.

9. Vallot C., Patrat C., Collier A.J. XACT noncoding RNA competes with XIST in the control of X chromosome activity during human early development // Cell Stem Cell. 2017. V. 20. P. 102-111.

10. Moyses-Oliveira M., Fish R., Giannuzzi G et al. Balanced X autosome translocation suggests association of AMMECR1 disruption with hearing loss short stature bone and heart alterations // Molecular Cytogenetics. 2017. V. 10 (Suppl 1):20 DOI 10.1186/s13039-017-0319-3.

11. Wolff D.J., Schwartz S., Montgomery T., et al., Random X inactivation in a girl with a balanced t(X;9) and an abnormal phenotype // Am J Med Genet. 1998. V. 77. № 5. P. 401-404.

12. Du Sart D., Kalitsis P., Schmidt M. Noninactivation of a portion of Xq28 in a balanced X-autosome translocation // Am J Med Genet. 1992. V. 42. № 2. P. 156-160.

13. Кашеварова А.А., Лебедев И.Н., Назаренко Л.П. Архитектура генома и хромосомные болезни, синдромы реципрокных микроделеций и микродупликаций / Атлас под ред. академика РАН В.П. Пузырёва, Томск: «Печатная мануфактура». 2014. 54 с.