Метилирование промоторных регионов генов репарации ДНК и метаболизма ксенобиотиков у работников угольных теплоэлектростанций

Введение. Профессиональное воздействие комплекса генотоксических агентов (угольная пыль, тяжёлые металлы, полициклические ароматические углеводороды) на угольных теплоэлектростанциях (ТЭС) может индуцировать эпигенетические изменения, в частности аномальное метилирование промоторов ключевых генов защиты генома, однако статус метилирования генов репарации ДНК (XRCC1, XRCC2, XRCC3, ERCC2, ERCC5) и биотрансформации ксенобиотиков (GSTP1, GSTT1, CYP1A1) у работников угольных ТЭС оставался неизученным. Цель – охарактеризовать профиль метилирования промоторов указанных генов у работников угольных ТЭС в сравнении с контрольной группой и оценить влияние производственных и индивидуальных факторов.

Методы. Обследовано 936 человек: 445 работников угольных ТЭС г. Кемерово и 491 житель, не занятый на промышленном производстве. Статус метилирования промоторов определяли методом метил-специфической ПЦР после бисульфитной конверсии ДНК. Валидация результатов выполнена путём полногеномного бисульфитного секвенирования (WGBS) на подвыборке (n=5).

Результаты. У работников ТЭС выявлено значимое увеличение частоты гиперметилированного и частично метилированного статуса промоторов всех восьми генов по сравнению с контролем (p <0,000001). Наиболее выраженные различия зафиксированы для GSTP1, GSTT1 и ERCC5 (гиперметилирование у работников в 4-5 раз чаще). Стаж работы >20 лет ассоциировался с более высокой частотой гиперметилирования ERCC2, XRCC1, XRCC3 (p <0,02). Работники топливно-транспортного, ремонтного, химического цехов и цеха тепловой автоматики и измерений демонстрировали наиболее высокие показатели гиперметилирования ERCC2, ERCC5 и GSTT1 (p <0,02). Значимых ассоциаций статуса метилирования с полом, возрастом, курением и наличием хронических заболеваний не обнаружено (p >0,05).

Заключение. Полученные данные впервые демонстрируют выраженный сдвиг эпигенетического профиля в сторону гиперметилирования промоторов генов репарации и детоксикации при работе на угольных ТЭС. Стаж работы и принадлежность к определённому производственному участку являются ключевыми детерминантами эпигенетических изменений. Полученные результаты обосновывают использование данных маркеров для биомониторинга профессиональных рисков.

1. Jiménez-Garza O., Ghosh M., Barrow T.M., Godderis L. Toxicomethylomics revisited: A state-of-the-science review about DNA methylation modifications in blood cells from workers exposed to toxic agents. Front Public Health. 2023;11:1073658. doi: 10.3389/fpubh.2023.1073658

2. Wei Y., Zhou Y.F., Xiao L., et al. Associations of Heavy Metals with Cognitive Function: An Epigenome-Wide View of DNA Methylation and Mediation Analysis. Ann Neurol. 2024;96(1):87-98. doi: 10.1002/ana.26942

3. Graber J.M., Stayner L.T., Cohen R.A., et al. Respiratory disease mortality among US coal miners; results after 37 years of follow-up. Occup Environ Med. 2014;71(1):30-9. doi: 10.1136/oemed-2013-101597

4. Ku P., Tsui M.T., Liu S., et al. Examination of mercury contamination from a recent coal ash spill into the Dan River, North Carolina, United States. Ecotoxicol Environ Saf. 2021;208:111469. doi: 10.1016/j.ecoenv.2020.111469

5. Cerda S., Weitzman S.A. Influence of oxygen radical injury on DNA methylation. Mutat Res. 1997;386(2):141-52. doi: 10.1016/s1383-5742(96)00050-6. PMID: 9113115.

6. Zhang P., Wu Y., Piao C., et al. DNA methylome profiling in occupational radon exposure miners using an Illumina Infinium Methylation EPIC BeadChip. Toxicol Res (Camb). 2023;12(5):943-953. doi: 10.1093/toxres/tfad084

7. Duan H., He Z., Ma J., et al. Global and MGMT promoter hypomethylation independently associated with genomic instability of lymphocytes in subjects exposed to high-dose polycyclic aromatic hydrocarbon. Arch Toxicol. 2013;87(11):2013-2022. doi: 10.1007/s00204-013-1046-0

8. Yang J., Liu Y., Zhang H., et al. Urinary 1-hydroxypyrene and smoking are determinants of LINE-1 and AhRR promoter methylation in coke oven workers. Mutat Res Genet Toxicol Environ Mutagen. 2018;826:33-40. doi: 10.1016/j.mrgentox.2018.01.001

9. Xing C., Wang Q., Tian H., et al. [Hypermethylation and downregulation of tumor suppressor gene p16 in benzene poisoning]. Wei Sheng Yan Jiu. 2012;41(2):247-50.

10. Ren J., Cui J.P., Luo M., et al. The prevalence and persistence of aberrant promoter DNA methylation in benzene-exposed Chinese workers. PLoS One. 2019;14(8):e0220500. doi: 10.1371/journal.pone.0220500

11. Herceg Z., Ambatipudi S. Smoking-associated DNA methylation changes: no smoke without fire. Epigenomics. 2019;11(10):1117-1119. doi: 10.2217/epi-2019-0136

12. Unnikrishnan A., Freeman W.M., Jackson J., et al. The role of DNA methylation in epigenetics of aging. Pharmacol Ther. 2019;195:172-185. doi: 10.1016/j.pharmthera.2018.11.001

13. Seiler C.L., Fernandez J., Koerperich Z., et al. Maintenance DNA Methyltransferase Activity in the Presence of Oxidized Forms of 5-Methylcytosine: Structural Basis for Ten Eleven Translocation-Mediated DNA Demethylation. Biochemistry. 2018;57(42):6061-6069. doi: 10.1021/acs.biochem.8b00683

14. Kurita H., Ohuchi K., Inden M. Effects of Environmental Non-Essential Toxic Heavy Metals on Epigenetics During Development. Toxics. 2025;13(3):167. doi: 10.3390/toxics13030167

15. Rieke D.T., Ochsenreither S., Klinghammer K., et al. Methylation of RAD51B, XRCC3 and other homologous recombination genes is associated with expression of immune checkpoints and an inflammatory signature in squamous cell carcinoma of the head and neck, lung and cervix. Oncotarget. 2016;7(46):75379-75393. doi: 10.18632/oncotarget.12211

16. Стрижаков Л.А., Бабанов С.А., Винников Д.В., и др. «Эффект здорового рабочего» и профессиональный отбор в промышленной медицине. Врач. 2021;32(12):20-28. doi: 10.29296/25877305-2021-12-03

17. Крылов Д.А. Негативное влияние элементов-примесей от угольных ТЭС на окружающую среду и здоровье людей. Горный информационно-аналитический бюллетень. 2017;12:77-87. doi:10.25018/0236-1493-2017-12-0-77-87

18. Schärer O.D. Nucleotide excision repair in eukaryotes. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2013;5(10):a012609. doi: 10.1101/cshperspect.a012609

19. Zhang X., Li J., He Z., et al. Associations between DNA methylation in DNA damage response-related genes and cytokinesis-block micronucleus cytome index in diesel engine exhaust-exposed workers. Arch Toxicol. 2016;90(8):1997-2008. doi: 10.1007/s00204-015-1598-2

20. Congues F., Wang P., Lee J., et al. Targeting aryl hydrocarbon receptor to prevent cancer in barrier organs. Biochem Pharmacol. 2024;223:116156. doi: 10.1016/j.bcp.2024.116156