STUDY OF HEREDITARY FORMS OF HEARING LOSS IN THE REPUBLIC OF TUVA. II. EVALUATION OF THE MUTATIONAL SPECTRUM OF THE GJB2 (CX26) GENE AND ITS CONTRIBUTION TO THE ETIOLOGY OF HEARING LOSS

Here we present the results of the hearing loss genetic component study caused by mutations in the GJB2 (Cx26) gene. The study was conducted in 201 patients from the Republic of Tuva with congenital or early onset severe-profound sensorineural hearing loss. The GJB2 gene recessive mutations p.W172C (c.516G>C), IVS1+1G>A (с.-23+1G>A), c.235delC, p.V37I (c.109G>A), c.299_300delAT, c.35delG) in homozygous, compound heterozygous or heterozygous mutation states were identified in 70 patients (34.8% of patients), 38 of whom (18.9%) had two GJB2-mutation, and 32 (15.9%) — only one GJB2-mutation. Mutational spectrum of the GJB2 gene in studied Tuvinian patients was characterized by the presence of five mutations (p.W172C, IVS1+1G>A, c.235delC, p.V37I, and c.299_300delAT) and GJB2 gene polymorphic variants p.V27I (c.79G>A), p.E114G (c.341A>G), p.V153I (c.457G>A), p.F191L (c.571T>C), p.I203T (c.608T>C), common in the Asian regions while the only mutation c.35delG characteristic for Caucasians has been found in Russian patients. The frequencies of mutations p.W172C, IVS1+1G>A, c.235delC, p.V37I, and c.299_300delAT among all mutant chromosomes in examined Tuvinian patients were 51.49%, 38.61%, 4.95%, 2.97%, and 1.98%, respectively. Total carrier frequency of recessive GJB2 mutations in Tuvinian population sample (n = 121) was 11.57% (p.W172C — 4.96%, IVS1 +1 G>A — 4.13%, p.V37I — 2.48%, respectively). We detected GJB2 mutations in patients that had a history of various environmental etiological factors, presumably leading to their hearing loss. This strongly suggests the necessity for genetic testing in such group of patients as well. Familial cases of «Cx26-negative» hearing loss identified in the Republic of Tuva suggests the presence of other, yet unidentified, genes associated with this pathology. The proportion of patients with hearing loss due to the presence of two recessive GJB2 mutations of the gene is 18.9%, which is a minimal estimation of the genetic component in etiology of hearing loss in the Tuva population. 

1. Алексеев А.Н. Древняя Якутия. Неолит и эпоха бронзы. — Новосибирск: Изд-во Института археологии и этнографии СО РАН, 1996. — 143 с.

2. Бады-Хоо М.С., Посух О.Л., Зоркольцева И.В. и др. Изучение наследственных форм тугоухости / глухоты в Республике Тыва Cообщение I. Эпидемиология нарушений слуха в Республике Тыва // Медицинская генетика. — 2014. — Т. 13, №1. — С. 17—26.

3. Барашков Н.А., Джемилева Л.У., Федорова С.А. и др. Мутации гена коннексина 26 (GJB2) у больных наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухостью в Республике Саха (Якутия) // Вестник оторинолар. — 2008. — №5. — С. 23—28.

4. Близнец Е.А., Галкина В.А., Матющенко Г.Н. и др. Изменения в гене коннексина 26 — GJB2 — при нарушениях слуха у российских пациентов: результаты многолетней молекулярной диагностики наследственной несиндромальной тугоухости // Генетика. — 2012. — Т. 48, №1. — С. 112—124.

5. Божкова В.П., Хашаев З.Х., Магомедов Ш.М. Изучение наследственных нарушений слуха у детей Северного Кавказа // Фундаментальные исследования. — 2011. — №5. — С. 23—27.

6. Гоголев А.И. Этническая история народов Якутии (до начала XX в.). — Якутск: Изд-во ЯГУ, 2004. — 104 с.

7. Журавский С.Г., Иванов С.А., Тараскина А.Е. и др. Распространение «глухой» мутации 35delG гена GJB2 среди здорового населения Северо-Западного региона России // Медицинский академический журнал. — 2009. — Т. 9. — С. 41—45.

8. Зинченко (Мамедова) Р.А., Галкина В.А., Ельчинова Г.И. и др. Распространенность и молекулярно-генетическое типирование несиндромальной нейросенсорной тугоухости в республике Чувашия // Генетика. — 2003. — Т. 39, №9. — С. 1275—1284.

9. Маннай-оол М.Х. Тувинцы: происхождение и формирование этноса. — Новосибирск: Наука, 2004. — 166 с.

10. Маркова Т.Г., Мегрелишвилли С.М., Зайцева Н.Г. и др. ДНК-диагностика при врожденной и ранней детской тугоухости/глухоте // Вестник оторинолар. — 2002. — №6. — С. 12—15.

11. Маркова Т.Г. Генодиагностика и профилактика наследственных форм тугоухости: несиндромальная нейросенсорная тугоухость // Рос. оторинолар. — 2007. — №2. — С. 55—62.

12. Маркова Т.Г., Поляков А.В., Кунельская Н.Л. Клиника нарушений слуха, обусловленных изменениями в гене коннексина 26 // Вестник оторинолар. — 2008. — №2. — С. 4—9.

13. Некрасова Н.Ю., Шагина И.А., Петрин А.Н. и др. Частота мутации 35delG в гене коннексина 26 у детей, страдающих ранней детской нейросенсорной тугоухостью // Медицинская генетика. — 2002. — Т. 1, №6. — С. 290—294.

14. Осетрова А.А., Шаронова Е.И., Российская Т.Г. и др. Изучение генетических причин врожденной и ранней детской тугоухости в специализированных школах для детей с нарушением слуха в Кировской области // Медицинская генетика. — 2010. — №9. — С. 30—40.

15. Потапов Л.П. Этнический состав и происхождение алтайцев. Историко-этнографический очерк. — Л.: Наука, 1969. — 196 с.

16. Сердобов Н.А. История формирования тувинской нации. — Кызыл: Тувинское книжное изд-во, 1971. — 482 с.

17. Хидиятова И.М., Джемилева Л.У., Хабибуллин Р.М. и др. Анализ частоты мутации 35delG в гене коннексина 26(GJB2) у больных с несиндромальной аутосомно-рецессивной глухотой из Башкортостана и в популяциях народов Волго-Уральского региона // Молекулярная биология. — 2002. — Т. 36, №3. — С. 438—441.

18. Шаронова Е.И., Осетрова А.А., Зинченко Р.А. Наследственные нарушения слуха в Кировской области // Якутский медицинский журнал. — 2009. — №2(29). — С. 28—31.

19. Шокарев Р.А., Амелина С.С., Кривенцова Н.В. и др. Генетико-эпидемиологическое и молекулярно-генетическое исследование наследственной тугоухости в Ростовской области // Медицинская генетика. — 2005. — Т. 4, №12. — С. 556—567.

20. Adzhubei I.A., Schmidt S., Peshkin L. et al. A method and server for predicting damaging missense mutations // Nat. Methods. — 2010. — Vol. 7(4). — P. 248—249.

21. Ballana E., Ventayol M., Rabionet R. et al. Connexins and deafness Homepage. World wide web URL: http://www.crg.es/deafness (2014).

22. Barashkov N.A., Dzhemileva L.U., Fedorova S.A. et al. Autosomal recessive deafness 1A (DFNB1A) in Yakut population isolate in Eastern Siberia: extensive accumulation of the splice site mutation IVS1+1G>A in GJB2 gene as a result of founder effect // J. Hum. Genet. — 2011. — Vol. 56. — P. 631—639.

23. Ben Said M., Dhouib H., BenZina Z. et al. Segregation of a new mutation in SLC26A4 and p.E47X mutation in GJB2 within a consanguineous Tunisian family affected with Pendred syndrome // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. — 2012. — Vol. 76(6). — P. 832—836.

24. Dai P., Yu F., Han B. et al. GJB2 mutation spectrum in 2,063 Chinese patients with nonsyndromic hearing impairment // J. Transl. Med. — 2009. — Vol. 7. — P. 26.

25. Everett L.A., Glaser B., Beck J.C. et al. Pendred syndrome is caused by mutations in a putative sulphate transporter gene (PDS) // Nat. Genet. — 1997. — Vol. 17(4). — P. 411—422.

26. Gasparini P., Rabionet R., Barbujani G. et al. High carrier frequency of the 35delG deafness mutation in European populations // Eur. J. Hum. Genet. — 2000. — Vol. 8. — P. 19—23.

27. Hamelmann C., Amedofu G.K., Albrecht K. et al. Pattern of connexin 26 (GJB2) mutations causing sensorineural hearing impairment in Ghana // Hum. Mutat. — 2001. — Vol. 18. — P. 84—85.

28. Huang S., Han D., Wang G. et al. Sensorineural hearing loss caused by mutations in two alleles of both GJB2 and SLC26A4 genes // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. — 2013. — Vol. 77(3). — P. 379—383.

29. Kelley P.M., Harris D.J., Comer B.C. et al. Novel mutations in the connexin 26 gene (GJB2) that cause autosomal recessive (DFNB1) hearing loss // Am. J. Hum. Genet. — 1998. — Vol. 62(4). — P. 792—799.

30. Kenna M.A., Rehm H.L., Robson et al. Additional clinical manifestations in children with sensorineural hearing loss and biallelic GJB2 mutations: who should be offered GJB2 testing? // Am. J. Med. Genet. A. — 2007. — Vol. 143A (14) — P. 1560—1566.

31. Kikuchi T., Kimar R.S., Paul D.L. et al. Gap junctions in the rat cochlea: immunohistochemical and ultrastructural analysis // Anat. Embryol. — 1995. — Vol. 191. — P. 101—118.

32. Liu X.Z., Xia X.J., Ke X.M. et al. The prevalence of connexin 26 (GJB2) mutations in the Chinese population // Hum. Genet. — 2002. — Vol. 111(4—5). — P. 394—397.

33. Mount D.B., Romero M.F. The SLC26 gene family of multifunctional anion exchangers // Pflugers Arch. — 2004. — Vol. 447(5). — P. 710—721.

34. Morell R.J., Kim H.J., Hood L.J. et al. Mutations in the connexin 26 gene (GJB2) among Ashkenazi Jews with nonsyndromic recessive deafness // N. Engl. J. Med. — 1998. — Vol. 339. — P. 1500—1505.

35. Nance W.E., Liu X.Z., Pandya A. Relation between choice of partner and high frequency of connexin-26 deafness // Lancet. — 2000. — Vol. 356(9228). — P. 500—501.

36. Ohtsuka A., Yuge I., Kimura S. et al. GJB2 deafness gene shows a specific spectrum of mutations in Japan, including a frequent founder mutation // Hum. Genet. — 2003. — Vol. 112(4). — P. 329—333.

37. Park H.J., Hahn S.H., Chun Y.M. et al. Connexin26 mutations associated with nonsyndromic hearing loss // Laryngoscope. — 2000. — Vol. 110. — P. 1535—1538.

38. Posukh O., Pallares-Ruiz N., Tadinova V. et al. First molecular screening of deafness in the Altai Republic population // BMC Med. Genet. — 2005. — Vol. 6(1). — P. 12.

39. Ramchander P.V., Nandur V.U., Dwarakanath K. et al. Prevalence of Cx26 (GJB2) gene mutation causing recessive nonsyndromic hearing imparment in India // Int. J. Hum. Genet. — 2005. — Vol. 5. — P. 241—246.

40. Salvador M.Q., Fox M.A., Schimmenti L.A. et al. Homozygosity for the connexin-26 167delT mutation in an Ashkenazi Jewish family. (Abstract). Annual Meeting, American Society of Human Genetics, Philadelphia, PA // Am. J. Hum. Genet. — 2000. — Vol. 67 (Suppl. 2). — P. 202.

41. Sirmaci A., Akcayoz-Duman D., Tekin M. The c.IVS1+1G>A mutation in the GJB2 gene is prevalent and large deletions involving the GJB6 gene are not present in the Turkish population // J. Genet. — 2006. — Vol. 85, №3. — P. 213—216.

42. Stenson P.D., Mort M., Ball E.V. et al. The Human Gene Mutation Database: building a comprehensive mutation repository for clinical and molecular genetics, diagnostic testing and personalized genomic medicine // Hum. Genet. — 2014. — Vol. 133(1). — P. 1—9.

43. Tekin M., Xia X.J., Erdenetungalag R. et al. GJB2 mutations in Mongolia: complex alleles, low frequency, and reduced fitness of the deaf // Ann. Hum. Genet. — 2010. — Vol. 74(2). — P. 155—164.

44. Van Camp G., Smith R.J.H. Hereditary Hearing Loss Homepage. URL: http://webhost.ua.ac.be/hhh (2014).

45. Venail F., Roux A.F., Pallares-Ruiz N. et al. Nonsyndromic 35 delG mutation of the connexin 26 gene associated with deafness in syndromic children: two case reports // Laryngoscope. — 2004. — Vol. 114(3). — P. 566—569.

46. Wattanasirichaigoon D., Limwongse C., Jariengprasert C. et al. High prevalence of V37I genetic variant in the connexin-26 (GJB2) gene among non-syndromic hearing-impaired and control Thai individuals // Clin. Genet. — 2004. — Vol. 66. — P. 452—460.

47. Wilch E., Azaiez H., Fisher R.A. et al. A novel DFNB1 deletion allele supports the existence of a distant cis-regulatory region that controls GJB2 and GJB6 expression // Clin. Genet. — 2010. — Vol. 78(3). — P. 267—274.

48. Wiley S., Choo D., Meinzen-Derr J. et al. GJB2 mutations and additional disabilities in a pediatric cochlear implant population // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. — 2006. — Vol. 70(3). — P. 493—500.

49. Yuan Y., You Y., Huang D. et al. Comprehensive molecular etiology analysis of nonsyndromic hearing impairment from typical areas in China // J. Transl. Med. — 2009. — Vol. 7. — P. 79.